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Stem Cells:转录因子Oct4可将滋养层干细胞重编程为多潜能干细胞

来源:北京生命科学研究所 2011-02-11 13:19

2011年2月8日,北京生命科学研究所高绍荣实验室在Stem Cells 杂志在线发表文章,首次报道了一个转录因子Oct4可以将滋养外胚层来源的滋养层干细胞重编程为具有分化为三胚层能力的多潜能干细胞。

滋养层干细胞(TS)和胚胎干细胞(ES)是从哺乳动物早期囊胚建立的两类干细胞,但是两种干细胞具有巨大的差异,首先滋养层干细胞来源于属于胚外组织的滋养外胚层细胞,而胚胎干细胞则来源于将来分化为原始内胚层和三胚层结构的内细胞团细胞。其次滋养层干细胞体内体外只能分化为胎盘细胞,而胚胎干细胞却可以分化为三胚层细胞。滋养层干细胞是否可以重编程(或转分化)为具有分化为三胚层能力的类胚胎干细胞还不清楚。高绍荣实验室博士生吴彤首先从不同品系小鼠建立了数株滋养层干细胞,并且经过体内体外分化实验鉴定了所建滋养层干细胞的分化潜能,即只能分化为胎盘细胞。进一步经过基因表达分析发现滋养层干细胞本身表达诸如Sox2,c-Myc基因,但是不表达Oct4,Klf4基因;进一步分析发现滋养层干细胞表达Esrrb基因,因为近期一篇研究论文证明Esrrb基因可以取代Klf4基因重编程成纤维细胞为iPS细胞,所以他们想是否可以利用少的因子甚至一个转录因子将滋养层干细胞转变为多潜能干细胞。他们利用Tet-on可诱导系统将不同的基因组合转入滋养层干细胞,最终证明一个转录因子Oct4就可以将滋养层干细胞重编程为类似于胚胎干细胞的多潜能干细胞,其间许多重要的表观遗传重编程事件诸如X染色体重新激活(X-chromosome reactivation),多能性基因启动子区DNA去甲基化等都在细胞命运转变过程中发生,诱导形成的多潜能干细胞可以在体内外分化为三胚层结构的细胞类型,并且可以高效的产生具有生殖系传递能力的嵌合体小鼠。

滋养层干细胞是继神经干细胞之后第二类干细胞可以由一个转录因子Oct4(在不添加其它小分子抑制剂情况下)转变为多潜能干细胞,同时该研究也为进一步深入研究早期胚胎分化,细胞命运决定提供了重要的理论依据和研究思路。

我所与中国农业大学联合培养的博士研究生吴彤为本文的第一作者。博士生王海涛,何静,康岚,蒋永华,刘金超均参与了本研究。技术员张郁,寇朝晖和兰州大学第一附院的柳利军,张学红大夫提供了重要的技术支持。高绍荣博士为该论文的通讯作者。该研究由科技部和北京市科委资助,在北京生命科学研究所完成。(生物谷Bioon.com)

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Stem Cells   DOI: 10.1002/stem.617

Reprogramming of Trophoblast Stem Cells into Pluripotent Stem Cells by Oct4

Tong Wu1,2, Haitao Wang2, Jing He2, Lan Kang2, Yonghua Jiang2, Jinchao Liu2, Yu Zhang2, Zhaohui Kou2, Lijun Liu3, Xuehong Zhang3, Shaorong Gao2

Keywords:Trophoblast stem cells;Pluripotent stem cells;Reprogramming;Cell fate conversion

Abstract

Embryonic stem (ES) cells and trophoblast stem (TS) cells are both derived from early embryos, yet these cells have distinct differentiation properties. ES cells can differentiate into all three germ layer cell types, whereas TS cells can only differentiate into placental cells. It has not been determined whether TS cells can be converted into ES-like pluripotent stem (PS) cells. Here we report that overexpression of a single transcription factor, Oct4, in TS cells is sufficient to reprogram TS cells into a pluripotent state. These Oct4 induced pluripotent stem (OiPS) cells have the epigenetic characteristics of ES cells, including X chromosome reactivation, elevated H3K27 me3 modifications and hypomethylation of promoter regions in Oct4 and Nanog genes. Meanwhile, methylation of promoter region in the Elf5 gene occurred during reprogramming of TS cells. The gene expression profile of OiPS cells was very similar to ES cells. Moreover, OiPS cells can differentiate into the three germ layer cell types in vitro and in vivo. More importantly, chimeric mice with germline transmission could be efficiently produced from OiPS cells. Our results demonstrate that one single transcription factor, Oct4, could reprogram the non-embryonic TS cells into pluripotent stem cells.

第三届中英癌症生物学前沿研讨会暨MRC-中国上海研讨会

“细胞死亡,干细胞与癌症”国际研讨会 2011.5.18-5.20

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