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Neuron:酸敏感离子通道非质子门控机理

来源:sibs 2010-10-09 11:37

生物谷Bioon.com 讯 酸敏感离子通道(ASIC)广泛分布于中枢和外周神经元,是一类由细胞外质子(即氢离子)激活的阳离子通道(主要通透钠离子)。

10月7日,美国《神经元》(Neuron)杂志在线发表了中国科学院上海生命科学研究院神经科学研究所徐天乐研究员和上海药物研究所蒋华良研究员领导的科研团队的研究成果——“A Nonproton Ligand Sensor in the Acid-Sensing Ion Channel”。这一合作成果是由神经所博士后于烨,研究生李伟广和药物所研究生陈志等共同完成。

徐天乐研究组长期致力于ASIC生理学以及结构与功能研究,曾经揭示ASIC在介导质子引起的神经损伤以及慢性痛中发挥重要作用。近年来,借助新解析的ASIC晶体结构,与药物所研究人员一起运用计算与功能分析相结合的方法,联合提出了ASIC质子门控动力学模型(PLoS Biol, 2009)。在最近的研究中,双方采用电生理学和化学等多学科交叉的方法,发现ASIC不仅可以被质子激活,还可以被非质子配体激活。在中性pH条件下,非天然小分子配体GMQ作用于ASIC特异性的结构域,激活离子通道的开放,介导生物学效应。传统认为ASIC是神经元质子感受器,该项新发现揭示出ASIC还具有非质子感受功能,大大拓展了人们对ASIC通道生理功能的认识。

作者首先通过电生理方法,对数百个小分子化合物进行筛选,发现GMQ可导致3型酸敏感离子通道(ASIC3)持续激活。利用GMQ为分子探针,结合化学合成与修饰,突变体分析和共价修饰分析,他们系统研究了GMQ配体的结构-活性关系以及通道的非质子配体结合域。借助急性分离脊髓背根神经节神经细胞培养和ASIC1以及ASIC3基因敲除小鼠模型,他们进一步探讨了非质子配体激活ASIC3通道的生理和病理意义,发现ASIC3基因缺失小鼠失去对GMQ诱导的疼痛行为的反应性。作者还揭示了一种ASIC3通道的天然非质子配体,通过新鉴定的非质子配体结合域激活和调节ASIC3通道的开放。该项研究为深入理解ASIC通道结构和功能,探讨通道的门控机制以及合理设计通道抑制剂或调节剂,提供了新思路。《神经元》在同期杂志上专门配发了评论(见下图),并在其网站上作为亮点披露(Spotlight On)。

该工作得到了国家自然科学基金、科技部973项目、中科院知识创新工程和上海市政府的支持,以及中国博士后基金、中科院王宽诚博士后基金和上海生科院博士后基金的资助。(生物谷Bioon.com)

生物谷推荐英文摘要:

Neuron (2010) 68: 61-72.

A nonproton ligand sensor in the Acid-sensing ion channel.
Y Yu, Z Chen, WG Li, H Cao, EG Feng, F Yu, H Liu, H Jiang, TL Xu

Acid-sensing ion channels (ASICs) have long been considered as extracellular proton (H(+))-gated cation channels, and peripheral ASIC3 channels seem to be a natural sensor of acidic pain. Here, we report the identification of a nonproton sensor on ASIC3. We show first that 2-guanidine-4-methylquinazoline (GMQ) causes persistent ASIC3 channel activation at the normal pH. Using GMQ as a probe and combining mutagenesis and covalent modification analysis, we then uncovered a ligand sensor lined by residues around E423 and E79 of the extracellular "palm" domain of the ASIC3 channel that is crucial for activation by nonproton activators. Furthermore, we show that GMQ activates sensory neurons and causes pain-related behaviors in an ASIC3-dependent manner, indicating the functional significance of ASIC activation by nonproton ligands. Thus, natural ligands beyond protons may activate ASICs under physiological and pathological conditions through the nonproton ligand sensor, serving for channel activation independent of abrupt and marked acidosis.

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