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Nature Immun.:白细胞介素1(IL-1)结合并激活其受体的结构机理揭示

来源:清华大学生命科学学院 2010-09-18 15:28

2010年8月29日,清华大学生命科学研究院王新泉教授领导的研究组在Nature Immunology在线发表了题为“Structural insights into the assembly and activation of IL-1beta with its receptors”的文章。该文章报道了白细胞介素1 beta(interleukin 1beta,IL-1beta)与其受体IL-1RII和IL-1RAcP所组成的三元复合物的晶体结构,结合生化分析,该结构揭示了白细胞介素1beta结合并激活其受体的结构机理。该论文作者包括实验员王冬立,张森燕,博士研究生刘曦,梅坤荣,以及硕士研究生李良。

IL-1beta是一个重要的促炎细胞因子, 它先与其靶细胞上受体IL-1RI (interleukin-1 receptor type I)结合,然后与辅助受体IL-1RAcP (interleukin-1 receptor accessory protein)作用形成IL-1beta/IL-1RI/IL-1RAcP三元复合物,激活靶细胞内的NF-?B和MAPKs信号通路,从而诱导一系列炎症相关分子的表达。人体内IL-1beta的作用受到紧密的调控,其中在胞外和细胞膜上的调控作用由IL-1受体拮抗剂(IL-1Ra)和诱饵受体IL-1RII (interleukin-1 receptor type II)所承担。IL-1Ra能与IL-1RI结合,但不能与IL-1RAcP作用;IL-1RII能与IL-1RI竞争IL-1beta的结合,同时还能够结合IL-1RAcP形成一个抑制性的IL-1beta/IL-1RII/IL-1RAcP三元复合物,这两个调控分子对IL-1beta的生物活性起着重要的负调控作用。很长一段时间以来,IL-1beta/IL-1RI是如何结合IL-1RAcP并激活受体复合物是IL-1研究领域一个亟待解决的基本问题,同时IL-1Ra发挥拮抗作用的结构基础也不是十分明了。

利用在上海光源生物大分子晶体学线站(BL17U)上所收集到的衍射数据,王新泉课题组解析了IL-1beta,IL-1RII和IL-1RAcP所组成的抑制性三元复合物的3.3埃晶体结构。该研究结果首次描述了IL-1RAcP的三维空间结构,以及IL-1RAcP是如何与IL-1beta/IL-1RII相互作用的。利用以结构为基础的定点突变和生化分析,王新泉课题组证明了IL-1beta/IL-1RI和IL-1beta/IL-1RII与IL-1RAcP的结合方式非常相似,从而揭示了IL-1beta结合并激活受体的结构机理。该研究结果还揭示了IL-1Ra发挥拮抗作用的结构基础。

炎症反应是典型的固有免疫应答,IL-1beta作用的失调与一系列自身炎症和自身免疫疾病(例如痛风、类风湿性关节炎)密切相关,因而该研究成果不仅回答了IL-1研究领域的一个基本问题,同时也为以IL-1beta和其受体相互作用为靶标的药物设计提供了宝贵的结构信息。(生物谷Bioon.com)

生物谷推荐英文摘要:

Nature Immunology  doi:10.1038/ni.1925

Structural insights into the assembly and activation of IL-1β with its receptors
Dongli Wang,Senyan Zhang,Liang Li,Xi Liu,Kunrong Mei& Xinquan Wang

Center for Structural Biology, School of Life Sciences, Ministry of Education Key Laboratory of Bioinformatics, Tsinghua University, Beijing, China.

Interleukin 1β (IL-1β) is a key orchestrator of inflammation and host defense that exerts its effects through IL-1 receptor type I (IL-1RI) and IL-1 receptor accessory protein (IL-1RAcP). How IL-1RAcP is recruited by IL-1β–IL-1RI to form the signaling-competent complex remains elusive. Here we present the crystal structure of IL-1β bound to IL-1 receptor type II (IL-1RII) and IL-1RAcP. IL-1β–IL-1RII generated a composite binding surface to recruit IL-1RAcP. Biochemical analysis demonstrated that IL-1β–IL-1RI and IL-1β–IL-1RII interacted similarly with IL-1RAcP. It also showed the importance of two loops of IL-1 receptor antagonist (IL-1Ra) in determining its antagonism. Our results provide a structural basis for assembly and activation of the IL-1 receptor and offer a general cytokine-receptor architecture that governs the IL-1 family of cytokines.

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