《自然》子刊：中药补骨脂中或含有延寿分子

在悠久的中医历史中，不乏有使用草药延年益寿的尝试。然而，找出在抗衰老中起效的单分子却一直极具挑战。

衰老发生在所有生物体中。除了造成不可逆转的功能衰退，衰老细胞在组织和器官中的积累也会导致与衰老相关的疾病。据报道，延长寿命的药物也可用于治疗糖尿病和心血管疾病[1]。因此，寻找抗衰老药物对延缓生理性衰老和治疗衰老相关疾病都至关重要。

过去的二十年中，科学家们在衰老领域开展了大量研究，但这些研究都集中于探索衰老信号通路，确定了mTOR1通路、SIRT1通路等[2,3]；而通过干预测试程序（ITP）确定的可以延长小鼠寿命的化合物非常少。

在这个过程中最大的障碍，便是筛选延长寿命药物的方法有限。目前广泛使用的寿命评估模型主要是SIRT1体外测定法[4]、显微操作酵母复制寿命评估法[5]；然而这两者或是局限性较大，或是操作技术难度高。近年来开发的母体富集程序（MEP）为检查液体培养模式生物的复制寿命提供了一种简单的筛选方法。

在检索了《本草纲目》、《千金药方》、《神农本草》和《黄帝内经》等中医药典后，来自国立台湾大学解剖学和细胞生物学系的王淑慧领衔团队，在著名期刊《自然通讯》发表重要研究成果。他们利用MEP系统，鉴定了可能有助于延长寿命的一种中药——补骨脂[7]。他们从补骨脂中分离了多种化合物，并确定了其中一种化合物Corylin，能通过靶向Gtr1蛋白来延长高脂饮食喂养的老年小鼠的寿命。

芽殖酵母的寿命可以很容易地量化，是研究衰老最简单的模式生物之一[6]。复制寿命是指一个酵母细胞在死亡之前所能分裂增殖的次数，即所能产生的子代细胞的个数。

为了确定延长芽殖酵母的寿命的药物，王淑慧团队利用MEP系统进行了筛选。据中医记载，一些中草药具有延长寿命的功效，是绝佳的候选药物。

因此，他们检索了国家健康保险研究数据库（NHIRD）以及几部药典，选择用于延长寿命和治疗衰老相关疾病的中药作为候选，如骨质疏松症、阿尔茨海默病等疾病。在对这些中药进行交叉对比并询问临床中医师后，最终选取了33种单味中药和6种中药配方，并发现补骨脂的乙醇粗提物能延长芽殖酵母的复制寿命。

图：33种单味中药和6种中药配方

锁定了补骨脂这种草药后，王淑慧团队进一步对补骨脂进行成分分离，以探明是哪种成分在延长寿命中起效。首先，他们将补骨脂的乙醇粗提物分为了正己烷溶解部分和水溶解部分，这一操作分离了非极性化合物和极性化合物。

使用显微操作酵母复制寿命评估法发现，补骨脂乙醇提取物的正己烷部分在10μg/ml下可将酵母寿命延长20%。他们进一步研究了正己烷提取物延长寿命的机制，发现正己烷提取物通过Tor1依赖性途径延长了酵母的复制寿命。

图：补骨脂乙醇提取物的正己烷部分延长酵母寿命

接下来，他们从补骨脂的正己烷提取物中鉴定延长酵母复制寿命化合物。他们首先通过柱色谱法分离出了22种纯化合物，随后使用母体富集程序（MEP）进行鉴定。

结果表明，Corylin和新补骨脂异黄酮显著增加了MEP系统中酵母的复制寿命。由于Corylin和新补骨脂异黄酮的碳链结构基本相同，且在正己烷馏分中Corylin含量是新补骨脂异黄酮的十倍，故Corylin被判定为是补骨脂的主要活性成分。Corylin与Gtr1蛋白结合，抑制Tor1途径活性，从而延长酵母的复制寿命。

图：Corylin和新补骨脂异黄酮

为了进一步认识Corylin在哺乳动物中发挥的作用，王淑慧团队研究了Corylin是否能延缓人脐静脉内皮细胞（HUVECs）的衰老过程。

在哺乳动物中，p21和SA-β-gal是复制衰竭的标志。他们的研究发现，在HUVECs晚期，在没有Corylin的情况下p21和SA-β-gal的表达水平增加，这表明细胞周期停滞；而在Corylin处理下p21和SA-β-gal表达水平降低。这些数据表明，Corylin可改善哺乳动物细胞衰老。

最后，他们在高脂饮食小鼠模型中再次验证了Corylin延长寿命的功效。结果显示，Corylin在饮食中的添加显著延长了高脂饮食喂养的老年小鼠的寿命，与对照组小鼠相比，Corylin喂养组小鼠在102周时的死亡率降低了20%。

除此之外，他们还评估了Corylin喂养对年龄相关的机体功能障碍的影响。转棒疲劳实验显示，与对照组相比，Corylin喂养的小鼠随着年龄的增长具有更好的运动技能；Corylin喂养还介导了小鼠血脂参数的降低，这可能会改善衰老过程中代谢相关危险因素，有利于生理性衰老的正常进程。

图：Corylin延长高脂饮食小鼠寿命

总的来说，王淑慧及其团队提出了一种筛选和鉴定延长寿命化合物的有效方法。他们的研究表明，Corylin在芽殖酵母和细胞模型中具有延长寿命的特性，并通过促进HFD小鼠的抗应激能力来改善小鼠的健康状况。期待这一发现能够为衰老相关疾病和改善衰老做出贡献。