Nat Immunol：利用机体B细胞通过靶向作用线粒体代谢来抵御人类癌症或自身免疫性疾病

代谢重编程对于B细胞命运非常重要，但调节性B细胞（Breg）的分化和功能的生物需求机制，目前研究人员尚不清楚。近日，一篇发表在国际杂志Nature Immunology上题为“Thioredoxin is a metabolic rheostat controlling regulatory B cells”的研究报告中，来自英国伦敦大学学院等机构的科学家们通过研究发现，调节性B细胞或能被用来增加或降低其功能，从而抵御人类癌症和自身免疫性疾病。文章中，研究人员发现，对于调节人类免疫系统非常必要的调节性B细胞依赖于一种名为硫氧还蛋白（Trx，Thioredoxin）的特殊蛋白来发挥正常功能。

通过对来自健康供体和狼疮（SLE）患者机体的B细胞样本进行研究，研究人员揭示了Trx对于调节性B细胞的免疫抑制性功能是如何被需要的，同时也提出了一种有望治疗人类自身免疫性疾病的潜在治疗性靶点。此外，调节Trx来控制B细胞功能的相同过程或许也能通过抑制调节性B细胞的功能来治疗人类癌症。

研究者Claudia Mauri教授说道，B细胞对于宿主机体的免疫系统非常重要，长期以来其被认为是治疗自身免疫性疾病和癌症治疗的潜在途径，同时其也是万能的，能被操控分化成为包括调节性B细胞在内的多种细胞类型。如今研究人员调查了多种B细胞群的能量需求，结果发现，调节性B细胞依赖于线粒体的电子传递并能产生中等水平的活性氧（ROS），上调ROS的释放或会损伤线粒体的功能并会导致细胞和组织损伤。

利用机体B细胞通过靶向作用线粒体代谢来抵御人类癌症或自身免疫性疾病

图片来源：Nature Immunology (2024). DOI:10.1038/s41590-024-01798-w

在这项最新研究中，研究人员识别出了这些重要的B细胞亚群的代谢需求，以及参与维持代谢平衡的关键蛋白Trx，这样他们就能帮助抵御疾病和外来的病原体了；通过对狼疮患者机体的血液样本进行研究，研究人员还揭示了Trx的缺陷如何导致调节性B细胞无法正常发挥作用，而这正是这些患者的一个基本特征。重要的是，研究人员还观察到，补充Trx或许就能扭转这种局面。

调节性B细胞依赖于细胞能量供应站（线粒体）所提供的最佳能量点，以及线粒体所产生的ROS的“甜蜜点”（sweet spot），这种平衡的问题会导致B细胞具有促炎性的特点；研究者发现，SLE患者机体调节性B细胞中Trx蛋白的水平不足会导致线粒体向细胞输送能量的通道功能丧失，从而引起ROS水平升高，对狼疮患者血液样本进行分析后，研究者发现，调节性B细胞或能展示出线粒体功能不正常的迹象，即增加ROS的水平后Trx蛋白的水平就会降低。研究者Claudio Mauro指出，在机体免疫反应期间，B细胞能通过产生抗体、促炎性细胞因子和支持其它炎性免疫细胞发育，从而在抵御感染方面扮演着关键的角色。

同时，调节性B细胞也能抑制未解决的感染所引起的过度炎症表现，而维持不同B细胞类型之间的平衡对于机体的整体健康至关重要。这项研究进一步强调了免疫细胞的代谢如何成为开发潜在新型疗法的特殊靶点，目前研究人员正在通力合作旨在在未来开发出更多新型个体化疗法。综上，本文研究结果表明，外源性的Trx刺激或能将调节性B细胞和SLE患者机体B细胞的线粒体膜的极化恢复到正常的B细胞水平，同时也揭示了Trx水平不足或许是SLE患者机体调节性B细胞损伤发生的基础。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Bradford, H.F., McDonnell, T.C.R., Stewart, A. et al. Thioredoxin is a metabolic rheostat controlling regulatory B cells. Nat Immunol (2024). doi：10.1038/s41590-024-01798-w