AJP：揭示促进人类酒精性肝病发生的多种因子

最常见的肝脏疾病—酒精相关肝脏疾病（ALD）每年会导致全球50万人因肝硬化而死亡，这类疾病的存活率极低且患者的疗法选择非常有限，ALD的两种表现形式预后较差，即酒精相关肝炎（AH）和酒精相关肝硬化（AC）。

近日，一篇发表在国际杂志The American Journal of Pathology上题为“Hepatic Protein and Phosphoprotein Signatures of Alcohol-Associated Cirrhosis and Hepatitis”的研究报告中，来自路易斯维尔大学等机构的科学家们通过研究在调查AH和AC发生的根本原因时，观察到，这两种疾病中参与多种生物学过程的多种蛋白或许会发生明显改变，这些蛋白质或许有望作为特殊的生物标志物或疗法靶点。

揭示促进人类酒精性肝病发生的多种因子。

图片来源：American Journal of Pathology

研究者Irina A. Kirpich博士说道，狠毒AC和AH患者都并不清楚其机体具体的病情，同时其可供选择的治疗性手段也相对较少，而且这些问题会随着时间的推移而加剧，目前COVID-19的流行加剧了酒精相关的患者住院率，因此研究人员觉得他们非常有必要识别并开发新型的生物标志物和治疗性手段。

这项研究中，研究人员对AC和AH患者机体的肝脏组织进行了首次串联蛋白质组和磷蛋白组学分析，蛋白质组分析能确定在并状况下所发生改变的蛋白质，而磷蛋白组学分析则能确定这些蛋白质磷酸化状态，其在多种细胞功能中扮演着重要角色，包括炎症、代谢、增殖和细胞死亡等。研究人员分析了两个独立的AH患者组和一个AC患者组的肝脏样本，旨在识别出AC和AH的新型蛋白和磷酸化蛋白特征以及AH的严重程度，AH患者基于其终末期肝脏疾病模型评分（MELD）被分为四组，该评分会对患者的疾病严重程度进行排名，分数越高表示病情越严重。

这项研究识别出了可能会导致AH和AC发生和进展的代谢缺陷，包括肝脏蛋白分泌受损、中性粒细胞功能受损以及肝脏再生受损等；结果发现，在慢性肝脏疾病发生过程中功能普遍受损的蛋白质合成或许在AH和AC中都发生了改变，同时肝脏中的白蛋白水平升高了，但磷酸化水平减少了，这或许就会阻断白蛋白释放到血液中，从而可能就会导致患者出现严重的低白蛋白血症，同时这也是肝脏功能衰竭的一个标志，此外，研究人员还识别出了与AH严重相关的多种促纤维化转录因子。

图片来源：https://ajp.amjpathol.org/article/S0002-9440(22)00121-3/fulltext

另外一项研究发现就是，肝脏中中性粒细胞生物标志物和化学诱导剂会根据AH的严重性来呈现钟型曲线，其在MELD评分在17-25之间的患者机体中会升高，而在MELD评分高于25的患者中则会下降，这或许就是何时使用免疫调节药物（比如泼尼松龙）会产生一定的影响，最后，AC和AH的肝脏心磷脂合成会受到影响，这或许就会影响机体线粒体的功能、肝脏的修复和再生等。MECP2磷酸化在AH患者机体中会减少，尽管pS127-YAP1（YAP1发生降解的一种信号）水平升高了，而YAP1的表达会增加，ALBU在AH和AC中表达均会增加，但磷酸化水平会减少，从而就会导致白蛋白血症。

这项独一无二的研究及其新型蛋白组数据库或许为研究人员开发AH和AC的新型生物标志物及疗法提供一定的路线图；研究者非常乐观地认为，本文研究结果或能被多个研究人员用来改善患者的治疗结局，并未改善患者的护理提供新的想法和思路。综上，本文研究结果表明，研究人员识别出了AC和AH，以及AH严重性中的肝脏蛋白特征，其或有望促进新型疗法的开发。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Josiah Hardesty，Le Day，Jeffrey Warner, et al. Hepatic Protein and Phosphoprotein Signatures of Alcohol-Associated Cirrhosis and Hepatitis, The American Journal of Pathology (2022). DOI: 10.1016/j.ajpath.2022.04.004