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Science:目前最清晰立体人类基因组结构图

来源:新浪科技 2009-10-09 10:57

美国科学家通过将人类基因组分成数百万个片段并重新排列组合,成功描绘出清晰度和分辨率最高的基因组三维图像。

近日,美国科学家通过将人类基因组分成数百万个片段并重新排列组合,成功描绘出清晰度和分辨率最高的基因组三维图像。该图是引人入胜的分形体图像,这种技术能帮助科学家探索基因组的形状而不仅仅是其DNA含量对人类进化和疾病的影响。

多年以来,中、美、日、德、法、英等国科学家始终致力于人类基因组图谱的研究。能够更加清晰准确地描绘人类基因组构造,说明生命科学已经发展到了更深的阶段,将推动基因组测序工作、功能基因的研究和基因技术的应用,从而推动整个生物技术的发展,也将对科技发展、经济发展以及整个社会产生深远影响。

“很明显染色体的三维结构是调控基因组的关键因素,” 马萨诸塞大学医学院分子生物学家约伯-戴克说:“清晰的三维图像将有助于了解基因调节方面的更多信息,而且肯定会带来一系列新的疑问。”

根据经典生物学教科书的描述以及人们的共识,人类基因组就像23对染色体捆绑在一起的很多DNA和蛋白质,每一个细胞核内部都按照X形状紧密排列。但只有细胞将要分裂的时候才是这样,而其他时间,染色体排列更加紧密,并不断移动。当然它们的DNA链也是聚集在一起的,假如基因组从头到尾拉长的话,其长度可达6英尺。

数十年来,许多细胞生物学家认为人类基因组的紧密结构并不仅仅是一种有效的储存构造,而且与其基因功能和相互作用息息相关。然而这很难去验证:一旦基因组形状遭到破坏,电子显微镜将无法观测到它活跃的表面。尽管已经了解人类基因组的组成部分,但其实际形状始终是一个谜团。

四月份,一篇有关基因在接近染色体时的活动模式的论文发表于“美国国家科学院学报”,提供了关于基因组形状功能的有史以来最有说服力的证据,尽管当时研究者描绘的基因图清晰度并不高。而本周四发表于“科学”杂志的最新图谱则要详尽得多。

“这将改变人们研究染色体的方式,就如同打开了神秘的黑匣子。我们以前不知道它们的内部构造,现在则能够高清晰地进行观察,努力研究基因结构与基因活力的关系,并探索细胞内部结构的变化。”戴克说。

为了在无法直接观察的情况下确定基因组的结构,科学家最初将细胞核浸泡在甲醛溶液中,使其与DNA相互作用。甲醛将基因链上相互分离而在三维空间相互邻近的基因紧密粘合在一起。然后科学家添加一种化学药剂将紧紧排列在一起的基因链分解,但完整保留了甲醛链接。结果显示许多基因都是成对排列,仿佛一个冻住的面条球,被分切成一百多万层碎片并混合在一起。

通过对基因对的研究,科学家分辨出在最初的基因组中那些基因是互相邻近的。利用软件分析技术,科学家制作了一个基因组的数字雕像,那可是一个巧夺天工的作品。

“其中没有任何结点,也没有任何地方缠在一起。就像很多面条不可思议地紧密排成一个大球,但是你能够将某些面条抽出或者再放回去,却根本不会破坏它的结构。”哈佛大学计算生物学家埃雷斯-列伯南说。

从数学角度看,这些基因组片段按照接近于希耳伯特曲线的方式排列。希尔伯特曲线一种不经任何交叉和重叠而能填充满一个平面正方形、继而以同样方式填充满一个三维图形的分形曲线(空间填充曲线),由大卫-希尔伯特在1891年提出。

研究者还发现染色体划分为两个区域,一个区域是活跃的基因,另一个是不活跃的基因,而不相交叠的弯曲结构使基因能够轻易在两个区域间自由移动。

科学家希望了解基因组形态如何变化的。这种变化会在干细胞变成成熟细胞过程中不断发生。“在各种细胞类型结构中会发生多少变异?什么在控制着变异出现?变异到底有多重要?这些我们都还没搞清楚。”戴克说:“这可是一个崭新的科学领域。”(生物谷Bioon.com)

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基因组学栏目——生物谷

生物谷推荐原始出处:

Science 9 October 2009:DOI: 10.1126/science.1181369

Comprehensive Mapping of Long-Range Interactions Reveals Folding Principles of the Human Genome

Erez Lieberman-Aiden,1,2,3,4,* Nynke L. van Berkum,5,* Louise Williams,1 Maxim Imakaev,2 Tobias Ragoczy,6,7 Agnes Telling,6,7 Ido Amit,1 Bryan R. Lajoie,5 Peter J. Sabo,8 Michael O. Dorschner,8 Richard Sandstrom,8 Bradley Bernstein,1,9 M. A. Bender,10 Mark Groudine,6,7 Andreas Gnirke,1 John Stamatoyannopoulos,8 Leonid A. Mirny,2,11 Eric S. Lander,1,12,13, Job Dekker5,

We describe Hi-C, a method that probes the three-dimensional architecture of whole genomes by coupling proximity-based ligation with massively parallel sequencing. We constructed spatial proximity maps of the human genome with Hi-C at a resolution of 1 megabase. These maps confirm the presence of chromosome territories and the spatial proximity of small, gene-rich chromosomes. We identified an additional level of genome organization that is characterized by the spatial segregation of open and closed chromatin to form two genome-wide compartments. At the megabase scale, the chromatin conformation is consistent with a fractal globule, a knot-free, polymer conformation that enables maximally dense packing while preserving the ability to easily fold and unfold any genomic locus. The fractal globule is distinct from the more commonly used globular equilibrium model. Our results demonstrate the power of Hi-C to map the dynamic conformations of whole genomes.

1 Broad Institute of Harvard and Massachusetts Institute of Technology (MIT), MA 02139, USA.
2 Division of Health Sciences and Technology, MIT, Cambridge, MA 02139, USA.
3 Program for Evolutionary Dynamics, Department of Organismic and Evolutionary Biology, Department of Mathematics, Harvard University, Cambridge, MA 02138, USA.
4 Department of Applied Mathematics, Harvard University, Cambridge, MA 02138, USA.
5 Program in Gene Function and Expression and Department of Biochemistry and Molecular Pharmacology, University of Massachusetts Medical School, Worcester, MA 01605, USA.
6 Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, WA 98109, USA.
7 Department of Radiation Oncology, University of Washington School of Medicine, Seattle, WA 98195, USA.
8 Department of Genome Sciences, University of Washington, Seattle, WA 98195, USA.
9 Department of Pathology, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.
10 Department of Pediatrics, University of Washington, Seattle, WA 98195, USA.
11 Department of Physics, MIT, Cambridge, MA 02139, USA.
12 Department of Biology, MIT, Cambridge, MA 02139, USA.
13 Department of Systems Biology, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.

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