Science子刊：新方法让功能衰竭的T细胞恢复青春，有望改善癌症免疫疗法

在与癌症斗争的过程中，T细胞会变得功能衰竭，不再能够正常运作。在功能衰竭的早期阶段有时可以用免疫治疗药物加以逆转，但一旦T细胞变得过于衰竭，人们之前认为这种状态是不可逆转的。然而，在一项新的研究中，来自美国匹兹堡大学的研究人员指出即使是最为衰竭的T细胞也能恢复活力。相关研究结果发表在2022年8月5日的Science Immunology期刊上，论文标题为“Tumor microenvironmental signals reshape chromatin landscapes to limit the functional potential of exhausted T cells”。

在这项新的研究中，这些作者剖析了T细胞在黑色素瘤小鼠模型中从早期到晚期衰竭的分子特征。他们出乎意料地发现，即使是最末期衰竭的T细胞也保留了一些再次发挥作用的能力，并确定了克服衰竭的方法，从而为癌症免疫疗法开辟了潜在的新途径。

论文共同通讯作者、匹兹堡大学医学院儿科与免疫学助理教授Amanda Poholek博士说，“人们认为末期衰竭的T细胞是注定要失败的，这种状态是不可能恢复的。但如果有合适的环境，我们发现它们可以恢复活力。这一发现可能对免疫疗法具有难以置信的潜力。”

随着时间的推移，抗击肿瘤的T细胞可能进入早期的衰竭阶段，这是一种类似祖细胞的细胞，它们最终分化为功能不佳的末期衰竭细胞。虽然目前的癌症免疫疗法可以成功逆转这些祖细胞的衰竭，让T细胞重新获得能量来攻击癌细胞，但那些末期衰竭的T细胞往往对这类疗法没有反应。

论文共同通讯作者、匹兹堡大学免疫学副教授Greg Delgoffe博士说，“为了给更多的癌症患者带来免疫疗法的希望，我们需要发现更多关于T细胞功能衰竭的原因。”

为了这个目标，Poholek、Delgoffe和他们的团队深入分析了患有侵袭性黑色素瘤的小鼠的早期和末期衰竭的T细胞。他们分析了这些细胞的表观基因组，即附着在DNA上并控制基因表达的可遗传给后代细胞的分子标志物。

Poholek说，“我们预计会发现衰竭的T细胞，它们的表观基因组被破坏得无法修复，它们是死的。然而，我们非常惊讶地发现，这些细胞有恢复活力的潜力。”

在末期衰竭的T细胞中，大部分的DNA具有开放的结构，这表明在这些区域应该有活跃的基因表达。然而，这些区域的基因并没有开启表达，这表明有其他东西在抑制基因表达。

为了完全激活，T细胞有两个开关：T细胞受体和一种共刺激信号。这些作者发现，末期衰竭的T细胞没有足够的共刺激信号。当他们使用一种结合称为4-1BB的共刺激受体的抗体时，基因表达增加，从而增强了T细胞的活性。

另一个关键发现是，在肿瘤微环境中常见的低氧或缺氧促成了末期衰竭T细胞的基因表达受损。当这些作者对T细胞进行重编程，使它们对缺氧有抵抗力时，它们就会分化成一种更有功能的状态。

Delgoffe解释说，“衰竭的T细胞具备了发挥功能的条件，但肿瘤微环境为它们的功能衰竭做好了安排。通过恢复氧气或改善共刺激，我们可以实现这些T细胞的全部潜力，并有可能获得正常运作的健康免疫系统的好处。”

这些作者说，利用末期衰竭的T细胞进行免疫治疗的潜在新方法包括靶向缺氧或共刺激途径的药物或设计对抗功能衰竭的CAR-T细胞。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

B. Rhodes Ford et al. Tumor microenvironmental signals reshape chromatin landscapes to limit the functional potential of exhausted T cells. Science Immunology, 2022, doi:10.1126/sciimmunol.abj9123.