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PLoS Biology:1型酸敏感离子通道门控机制的分子动力学基础

来源:中科院 2009-07-16 09:06

7月14日,中科院上海生科院上海药物研究所蒋华良课题组和神经科学研究所徐天乐课题组在《科学公共图书馆·生物学》(PLoS Biology)上联合发表了关于离子通道门控机制研究的论文,阐述了1型酸敏感离子通道(ASIC1)门控机制的分子动力学基础。

ASIC1

膜受体离子通道是细胞内外信号传导最直接和最有效的途径,这些信号分子蛋白参与了广泛的生物学功能,诸如学习记忆、疼痛感受、情绪调节、肌肉收缩等。此外,体内受体离子通道结构与功能的改变会导致诸多疾病的发生。因此,以离子通道为靶标的生物医药研发引起了各界的广泛关注。对于阐明离子通道生物学功能和以离子通道为靶标的生物医药研究来说,通道的变构激活(门控)机制的阐述是最核心的内容。然而,充分阐明离子通道门控机制具有技术上的挑战性,因为离子通道在门控的过程中一般都会发生较大的构象变化,而目前已有的研究方法并不能有效地检测这些变化。蒋华良课题组与徐天乐课题组的合作研究为解决这一难题提供了一个成功的范例。相关研究的发现还为进一步研究ASIC1的功能以及指导设计基于该离子通道的临床药物提供了重要基础。

ASIC1是胞外组织酸化最敏感的受体,并可作为神经系统相关疾病的潜在药物靶标。蒋华良课题组博士后阳怀宇采用计算生物学的方法在原子尺度模拟了ASIC1的动力学行为,发现了ASIC1结构域、子结构域之间存在的一组协同运动与通道门控功能密切相关。计算结果提示,ASIC1的胞外结构域的内在旋转以及由质子结合所引起的‘手指’和‘拇指’子结构域间的协同运动会联合驱动由胞外区传递至跨膜区(通道孔区)的变构,从而导致通道产生“扭曲打开(Twist-to-open)”的运动。与此同时,徐天乐课题组博士后于烨和博士生李伟广根据计算结果所揭示的变构通路,开展了大量的ASIC1突变和电生理实验。这些实验清楚地描述了ASIC1的内在动力学与门控机理之间的关系。实验结果不仅支持计算的预测,而且提示计算与实验的精巧结合,是研究其它通道家族亚型门控机理的有效途径。

蒋华良和徐天乐研究员介绍该联合研究成果时说:“ASIC1的结构为门控机制研究提供了一个重要的基础条件。仅仅在Jasti 等人发表鸡ASIC1晶体结构论文后的第三天,两个课题组就联合攻关,综合运用计算和实验的手段研究ASIC1门控机制的动力学问题。由于采用了合适的策略,研究效率非常高。计算和模拟与定点突变和电生理的联合,这为研究复杂的离子通道门控过程提供了范例。”

该研究项目得到了科技部、基金委、上海市科委和中科院的资助。(生物谷Bioon.com)

生物谷推荐原始出处:

PLoS Biol 7(7): e1000151. doi:10.1371/journal.pbio.1000151

Inherent Dynamics of the Acid-Sensing Ion Channel 1 Correlates with the Gating Mechanism

Huaiyu Yang1#, Ye Yu2#, Wei-Guang Li2, Fang Yu2, Hui Cao2, Tian-Le Xu2*, Hualiang Jiang1,3*

1 Drug Discovery and Design Center, State Key Laboratory of Drug Research, Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, Shanghai, China, 2 Institute of Neuroscience and State Key Laboratory of Neuroscience, Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences, Shanghai, China, 3 School of Pharmacy, East China University of Science and Technology, Shanghai, China

The acid-sensing ion channel 1 (ASIC1) is a key receptor for extracellular protons. Although numerous structural and functional studies have been performed on this channel, the structural dynamics underlying the gating mechanism remains unknown. We used normal mode analysis, mutagenesis, and electrophysiological methods to explore the relationship between the inherent dynamics of ASIC1 and its gating mechanism. Here we show that a series of collective motions among the domains and subdomains of ASIC1 correlate with its acid-sensing function. The normal mode analysis result reveals that the intrinsic rotation of the extracellular domain and the collective motions between the thumb and finger induced by proton binding drive the receptor to experience a deformation from the extracellular domain to the transmembrane domain, triggering the channel pore to undergo “twist-to-open” motions. The movements in the transmembrane domain indicate that the likely position of the channel gate is around Leu440. These motion modes are compatible with a wide body of our complementary mutations and electrophysiological data. This study provides the dynamic fundamentals of ASIC1 gating.

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