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B细胞药物:靶向系统性红斑狼疮

来源:39健康网 2009-03-23 10:21

近10年来,没有一只用于治疗系统性红斑狼疮的药物获得美国FDA批准,甚至目前正在使用的治疗药物疗效并不确切,且还有比较严重的副作用。由此看来,此病的诊断和治疗药物都存在巨大的需求

系统性红斑狼疮(SLE)是一种复杂的慢性免疫系统疾病,这种疾病能累及包括皮肤、关节、心脏、肺、血液系统和肾脏在内的系统,最严重的时候还能累及脑。这种疾病在加勒比黑人、亚洲或西班牙裔妇女中的发病率比较高,在白种人中的发病率稍微低一点。由于病情反复,且易与其他疾病的症状混淆,因此,给SLE诊断带来了不小的困难。而且更重要的是,目前还缺乏能确切诊断SLE的检测手段。

由于SLE的确定和诊断存在着一定的难度,同时还缺乏适当的流行病学研究,造成了对患病人群的估计比较困难。如据美国狼疮基金会(Lupus  Foundation  of  America)统计,美国有150万~200万狼疮患者;但有更为严格的流行病学统计称这一数字为30万人,甚至有保守估计为24万人。而在法国、德国、意大利、西班牙、日本和美国这七大全球最主要的医药市场共有40万的SLE患者。

无论是从诊断还是从治疗方面来说,SLE治疗药物都存在着巨大的需求。近10年来,美国FDA还没有批准过一只用于治疗SLE的药物,甚至目前正在使用的治疗药物疗效并不确切,且还有比较严重的副作用。由于SLE具有多样性和渐进性的特质,使得对临床试验药物的疗效判断比较困难,同时,药品监管机构也缺乏明确的态度,这两方面因素导致过去SLE药物的开发处于停滞状态。但是,最近人们开始从生物学的角度来了解免疫系统疾病,这当然也包括了SLE。同时,由于对SLE的发病机理了解得更多,让人们重新树立了对这一疾病进行研究的信心。正在研发中的产品针对不同的SLE疾病,其中就包括了由严重SLE引发的一种肾脏疾病狼疮性肾炎(LN),还包括了影响皮肤和临床表现多样化的皮肤红斑狼疮(CLE)。

药物治疗:个性化成趋势

目前SLE治疗的药物比较个性化,医生主要是通过患者所患疾病的类型和严重程度选择用药。

类固醇类药物:尤其是仿制药泛滥的泼尼松对控制SLE的症状十分重要。这一类药物经常作为一种拯救疗法或作为短期内的维持用药,且对SLE的症状控制十分有效。但是,长时间使用类固醇类药物将会引起严重的副作用,这就迫使医生使用不同类型的具有不同作用机制的药物。

抗疟药:诸如赛诺菲-安万特公司的羟氯喹(hydroxychloroquine、Plaquenil)是目前普遍用来治疗SLE的药物。据估计,SLE累及多器官的患者中,44%的患者使用的是这类药物。而且更重要的是,尽管绝大多数治疗SLE的免疫抑制剂是受限制的标签外用药,但是至少有一半的患者使用了此类药物,尤其是那些狼疮性肾炎患者。硫唑嘌呤、甲氨喋呤和环磷酰胺是普遍使用的免疫抑制剂。安斯泰来制药公司的普乐可复(Tacrolimus、Prograf)对狼疮性肾炎具有特别的疗效,2007年1月日本批准该药用于治疗狼疮性肾炎(LN)。

移植排斥抑制剂:罗氏和Aspreva公司的骁悉(mycophenolate  mofetil、CellCept)同样对SLE有效,尤其是狼疮性肾炎。但由于在Ⅲ期临床试验中,该药物的疗效没能超过另一只标签外用药的免疫抑制剂环磷酰胺,因此该研究被迫终止。但是无论如何,现有数据显示,医生从安全性的角度考虑时,更加愿意使用骁悉,而不是环磷酰胺。

针对B细胞:今后研究方向

目前新的SLE治疗药物是一些针对细胞因子、B细胞和T细胞的靶向治疗药物。由于自身抗体经常被认为是SLE的病因,因此,B细胞特别引人注意。目前有6只专门针对B细胞的新药处于SLE的研究末期(表2)。

Biogen  Idec、基因泰克和罗氏公司的美罗华(Rituximab、MabThera)是一种嵌合性抗CD20单克隆抗体。该药物本来很有希望成为10年来第一只获准用于治疗SLE的一线治疗药物,但是2008年4月的SLE的EXPLORER临床试验中,该药物未能达到最主要的和二期临床试验终点。但是正在进行的狼疮性肾炎的研究给美罗华带来希望。尽管2006年12月FDA发布了SLE患者使用美罗华后诱发了进行性多灶白质脑病(PML),但是该药物的标签外用药还在继续。

其他与美罗华竞争针对B细胞的处于Ⅲ期临床的药物有:Human  Genome  Sciences和葛兰素史克的单克隆药物belimumab,该药物的靶标为B淋巴细胞刺激因子(BLyS);UCB公司的epratuzumab,该药物的靶标为B细胞表面受体CD22。在美罗华SLE临床试验失败之后,belimumab将是有望最快获批的SLE适应症药物,到2008年8月,2项Ⅲ期临床的患者入组和初始剂量试验已经完成。Belimumab具有超过美罗华成为第一个用于治疗SLE的生物药。Atacicept是一种水溶性的融合蛋白,该药物能抑制B细胞的活性,从而被开发用来治疗SLE和狼疮性肾炎。默克雪兰诺最近已经从ZymoGenetics公司手中获得了该药的独家开发权,后者将为该产品的商业化预测提供支持。基因泰克公司和Biogen  Idec公司是免疫性疾病领域的重要参与者,他们正在寻找美罗华、Ocrelizumab的下一代产品——人源化的以CD20为靶标的单克隆抗体药物。

市场展望:开发潜力巨大

由于10年前,SLE的研发线就近乎停止,因此,针对新靶标的药物将具有改变现有治疗药物的潜力。处于研发末期的药物已经展现了希望,SLE市场未来10年增长可期。但是,由于美罗华SLE临床试验和马替麦考酚酯狼疮性肾炎的临床试验都以失败告终,因此,如何继续向药品监管机构证实这些药物的疗效将是最大的阻碍。

据Datamonitor统计,2007年,法国、德国、意大利、西班牙、日本和美国七大主要医药市场中狼疮治疗药物的销售额最少已经达到3.3亿美元。尽管美罗华SLE试验的Ⅲ期临床试验以失败告终,但是2007年,美罗华在狼疮用药方面的销售额却高达1.25亿美元,美罗华将继续作为治疗狼疮的标签外用药,一旦该药物获准用于治疗狼疮性肾炎,销售额将会进一步升高。

价格昂贵的靶向治疗药物获得批准将是推动SLE市场增长的关键。目前有许多公司正在开发治疗狼疮性疾病的靶向治疗药物。而且更重要的是,由于SLE疾病的流行性存在不同人种差异,因此,巴西、俄罗斯、中国、印度、韩国、墨西哥、土耳其等新兴医药市场将具有巨大的潜在患者群。据Datamonitor分析,仅中国、印度和墨西哥三国的SLE患者就超过了220万人。但是新兴医药市场中仅有极少部分的SLE患者能负担得起昂贵的生物治疗药物,因此,这些市场对那些价格低廉的小分子治疗药物来说确实存在着机会。(生物谷Bioon.com)

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