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他汀类药物在心血管病治疗中仍不可取代

来源:中国医药报 2008-12-16 09:43

他汀类药物的主要作用是降低低密度脂蛋白(LDL),对高密度脂蛋白(HDL)升高作用较弱;它也有降甘油三酯(TG)的作用。由于LDL(以及紧密相关的极低密度脂蛋白VLDL)被认为是动脉粥样化最重要的危险因素,使得他汀类药物成为降胆固醇的理想选择。自进入市场后,他汀类药物的使用越来越广泛,尤其是在急性心血管(CV)事件额外风险的预防方面。但随着时间的推移,人们对他汀类药物作为抗血脂异常药的优越性产生了越来越多的质疑。由于他汀类药物对HDL作用不明显,导致一些顶尖心脏病学家建议,应将它与升HDL作用更强的其他药物如烟酸联用。

与此同时,研究人员也在寻找他汀类药物的继承药物:既能降低LDL-胆固醇(LDL-C)又可升高HDL-C的药物。由此,开发出一些新类别的降LDL-C药物,比如:

胆固醇肠吸收抑制剂。约有25%的循环胆固醇来自肠吸收,竞争性抑制吸收即可降低胆固醇血浆水平。

脂酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂。降LDL-C的另一个靶点的是ACAT酶,它与动脉粥样硬化发展的关键步骤有关,即催化游离胆固醇转换成胆固醇酯,然后被巨噬细胞吸收。动物模型实验显示,抑制ACAT酶能减少泡沫细胞生成和导致动脉粥样硬化消退。

角鲨烯合成酶抑制剂。角鲨烯合成酶参与胆固醇生物合成途径中的第一步,即催化法尼焦磷酸二聚成角鲨烯。曾有研究提示抑制这一步可能避免他汀类药物导致的肌病等不良反应。

胆固醇调节结合蛋白裂解激活蛋白配体。这些相关蛋白对肝细胞LDL-C受体上调负责,它导致LDL-C受体表达增加,从而增加循环LDL-C颗粒吸收和降低血清LDL-C水平。

微粒体甘油三酯转运蛋白(MTP)抑制剂。MTP将胆固醇酯和甘油三酯转运至新合成的载脂蛋白B  (apoB),它必须经过脂化生成VLDL和LDL并进入循环。抑制MTP是减少肝产生VLDL和LDL十分强有力的方法。一种小分子药物implitapide的动物模型实验显示,它抑制动脉粥样硬化的程度达83%。

合成载脂蛋白E肽。当给予剔除apoB小鼠时,可见数小时内胆固醇水平大幅度降低。

反义寡核苷酸。靶向肝载脂蛋白BmRNA的可注射反义寡核苷酸,是靶向肝制造的apoB异种型的第二代反义抑制剂。一项Ⅱ期临床试验表明,用小于或等于40毫克稳定剂量他汀类药物治疗后,胆固醇值仍高的病人,在用200毫克/周反义寡核苷酸治疗13周后,与单独用他汀类药物治疗相比,可使apoB和LDL-C分别额外降低42%和48%。

除以上的药物外,还有一些升高HDL-C方面的药物,比如反向胆固醇转运靶。HDL-C与血管壁细胞相互作用,促进胆固醇流出,然后转移至肝通过胆汁排泄。理论上,加速或便利这个过程会促使动脉粥样硬化消退。

需要指出的是,尽管对他汀类药物治疗价值的评价有所降温,但它仍然是通过药学手段对付血脂异常的重要工具。如果在开发的其他药物打算找到它们的位置,最可能做的就是作为他汀类药物联用治疗的伙伴。他汀类药物除了降胆固醇和减轻心血管问题如动脉粥样硬化外,还可用于预防局部缺血性卒中。此外,在预防阿尔茨海默病(AD)和帕金森病(PD)中,他汀类药物也可能有一定作用。如2006年神经科学年会上有报告称,在服用辛伐他汀类药物至少7个月后,AD和PD的发生率分别降低了30%和24%。对于没有高血压的病人,这种作用更强,发生率分别降低76%和65%。无疑他汀类药物在心血管和其他领域仍将占据重要地位。(生物谷Bioon.com)

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