新功能、新界面、新体验,扫描即可下载生物谷APP!
首页 » 两种药物不良反应因果关系判断方法的比较与分析

两种药物不良反应因果关系判断方法的比较与分析

来源:互联网 2008-12-12 16:33

两种药物不良反应因果关系判断方法的比较与分析 
 

许卫华, 温泽淮, 赖世隆

((广州中医药大学临床流行病学应用研究室, 广州510405))

摘要: 运用Naranjo 提出的药物不良反应因果关系判定

 
 
 

 

 

 

标准, 对所收集到的39 例次雷公藤不良反应病例
报告进行再次分析判断, 并与运用卫生部药物不良反应监察中心制定的药品与药物不良反应(ADRs) 因果关
系判断标准判断结果进行比较。结果显示: 运用此两种方法进行药物不良反应判断, 其结果存在不一致性
( Kappa = 0. 09) , Naranjo 法更有利于不良反应的发现, 尤其是罕见的不良反应, 但可使报告的不良反应发生率
偏高, 研究者可根据研究目的选择相应的判断方法。

----------------------------------------------------

两种药物不良反应因果关系判断方法的比较与分析

许卫华 温泽淮 赖世隆

摘要:运用 Naranjo 提出的药物不良反应因果关系判定标准,对所 收集到的 39 例次雷公 藤不良反应病例报告进行再次分析判断,并与运用卫生部药物不良反应监察中心制定的药品 与药物不良反应(ADRs)因果关系判断标准判断结果进行比较。结果显示:运用此两种方法进 行药物 不良反应判断,其结果存在不一致性(Kappa=0.09),Naranjo 法更有利 于不良反应的发现,尤其是罕见的不良反应,但可使报告的不良反应发生率偏高,研究者可 根据研究目的选择相应的判断方法。
  关键词:雷公藤/副作用;因果关系;@不良反应
  中图分类号:R969.3   文献标识码:C   
文章编号: 1003-9783(2000)04-0248-03

Comparison and Analysis of Two Judgment Methods for Causality
of Adverse Drug Reactions

XU Wei_hua WEN Ze_huai LAI Shi_long
(Dept.of Clinical Epidemiology,Guangzhou University of TCM,Guangzhou 510405)

Abstract:Thirty_nine case reports of adverse drug reactions(AD Rs) caused by Tripterygium wilfordii were reanalyzed and rea ssessed by using the judgment criteria of the causation of ADRs proposed by Nara njo.And then the results were compared with those obtained through usins the cri teria established by the Center for Monitoring ADRs under the Chinese Ministry o f Public Health.It was shown there was inconsistency(Kappa=0.09)bet w een the two methods in assessing ADRs.The Naranjo method was more suitable for t he finding of ADRs,especially the infrequent ones.But it tended to result in hig h er reported ADRs incidence.It is suggested that researchers can choose the prope r judgment method according to the objectives of studies.
Keywords:Tripteryginm wilfordii/adverse effects;causa tion;@adverse drug reactions

  综观国内有关药物不良反应集中监测文献,使用的药物不良反应(ADRs)因果关系判断方法大 致有:Karch 和 Lasagna 提出的判断标准[1]、卫生部药物不良反应监察中心制定 的药品与 ADRs 因果关系判断标准[2](下称卫生部法)、Naranjo 提出的判定标准 [3](下称 Naranjo 法),此外尚有循序辩证法[4]和贝叶斯鉴别诊断法 [5]。而其中以前 3 种方法为常用。
  比较 Karch 和 Lasagna 提出的判断标准和卫生部法,可见判断内容及方法是基本 相似的, 而比较前 3 种方法,虽然有一些相类似的判断内容,但 Naranjo 法是先将每一问题记分, 然后再将总得分转换为等级,进行因果关系判断。我们曾运用卫生部法对收集到的 38 例共 39 例次雷公藤及其制剂不良反应病例报告进行因果关系判断[6],为了比较 卫生部 法与 Naranjo 法对病例报告中药物不良反应因果关系判断结果是否一致及在运用时的可操 作 性,我们在此基础上用 Naranjo 法再次进行 ADR 因果关系判断并加以比较,现将结果报告 如下。

1 资料与方法

1.1 资料的来源 所采用的资料均为从中国医学科学 院信息研究所中国生 物医学文献数据库(1982~1996)中检索到的有关使用雷公藤及其制剂所致的不良反应的病例 报告,以及根据这些病例报告后所附的参考文献手工检索到的病例报告,共 29 篇文献 38 例(39 例次)不良反应报告,涉及《中国中药杂志》等 22 种杂志。不包括综述性质的文献 。
1.2 雷公藤及其制剂与 ADRs 之间因果关系判断标准 Naranjo 法及卫生部 药物不良反应监察中心制定的药品与 ADRs 因果关系判断标准,由两名专业人员采用盲法独 立进行判断,不一致者由第三判断者独立判定,最后再经集体讨论,加以确认。
1.3 统计方法 对两独立判断者判 断结果及两方法最后判断结果分别计算 Kappa 值并进行一致性检验[7]

2 结果

2.1 两独立判断者 ADRs 因果关系判断的一致性(Naranjo 法)  见表 1。

表 1 两独立判断者 ADRs 因果关系判断的一致性(Naranjo法)

  甲判断者 合计 肯定 很可能 可能   乙判断者 肯定
很可能
可能 1
0
0 1
30
1 0
2
4 2
32
5 合 计 1 32 6 39

 Kappa=0.66(u=4.97,P<0.01)

2.2 不良反应因果关系判断得分频数分布
  将 38 例共 39 例次 ADRs 病例报告根据 Naranjo 法进行评分,分数为 9 分者仅为 1 例 ;5~8 分者共 34 例;低于 5 分者 4 例,即共有 35 例可判断为雷公藤及其制剂的不良 反应。
2.3 病例报告的内容关于 Naranjo 法中 10 项判断 内容应答情况 见表 2。

表 2 病例报告的内容与 Naranjo 法中 10 项判断内容应答情况

评 价 内 容 应答情况 是 否 不知 1.此种反应在过去有没有结论性的报告 27 5 7 2.此种反应是否在使用该可疑药物后发生 38 0 1 3.当停药或给特定的拮抗药后此种反应是否减轻 12 9 18 4.当再给该药后该反应是否又出现 6 2 31 5.是否除该药外有其他的原因可以单独引起该反应 2 34 3 6.当给安慰剂后该反应是否出现 0 0 39 7.该药是否在血液或其他体液内有达到引起毒性的浓度 0 0 39 8.该药物剂量增加或减少是否该反应也加重或减轻 4 1 34 9.该病人在过去暴露于相同或类似的药后是否有类似的反应 0 3 36 10.该不良反应是否由任何客观的证据所确定 36 2 1

2.4 卫生部法与 Naranjo 法因果关系判 断结果的比较
  卫生部法将药物不良反应因果关系分为 5 级[6],即肯定、很可能、可能、可疑、 不可能;Naranjo 法将因果关系分为 4 级,即肯定(总分≥9分)、很可能(总分为5~8分)、可能(总分为1~4分)、可疑(总分≤0分)。两方法结果比较见表 3。

表 3 两种方法因果关系判断结果比较

(Naranjo 法) 合计 肯定 很可能 可能 可疑 卫生部法 肯定
可能
可能
可疑或不可能
合 计 1
0
0
0
1 1
9
19
5
34 0
0
0
4
4 0
0
0
0
0 2
9
19
9
39

 Kappa=0.05(u=0 .10,P=0.49)

3 讨论

  由两名专业人员独立对 39 例次雷公藤及其制剂不良反应进行判断,结果两者之间一致性检 验为 0.66(u=4.97,P<0.01 ),表明 Naranjo 法由不同人员操作时亦可有较好的可靠性(运用卫生部法 Kappa= 0.6336[6])。
  分别运用卫生部法与 Naranjo 法对 39 例次雷公藤及其制剂不良反应因果关系进行判断, 其结果存在不一致性(Kappa=0.05),原因可能有:两方法的判断内容虽 有相似之处(详见表 4),但 Naranjo 法采用的是计分法,因此若按卫生部法的“很可能” 判断标准,用 Naranjo 法进行计分的话,则需达到 6 分以上方可确定药物不良反应因 果关系存在。相对 Naranjo 法,卫生部法的标准过严,容易造成对不良反应发生率估计偏 低。另外,卫生部法较强调药品已知 ADRs 类型的地位,它在确定药品 ADRs 时起决定性作 用,如此项内容回答为“否”时,则在进行 ADRs 判断时最多也只能判断为“可疑”;而 N aranjo法采用的是计分法,药品 ADRs 符合已知药品 ADRs 类型时可得 1 分,如 以往没有 药品 ADRs 结论性报告时,其病例报告 ADRs 判断最后得分亦有可能超过 4 分,即亦药品 不良反应因果关系有可能被判断为“很可能”,有利于一些罕见的 ADRs 的判断。再者,由 于涉及医德问题,使得在运用 Naranjo 法时,第 3、8、4 条判断内容的应答率偏低,这 与温氏[6]的研究结果是一致的。但是,运用卫生部法进行因果关系判断时,若对 以上判断内容不能有一明确的判断,则在药物不良反应判断时,充其量也只能判断为“ 可能”;而运用 Naranjo 法则不同,因为即使第 3、8、4 条内容因描述不清而无法判断 ,但由于第1、2、5、10 条内容应答率较高,因而,在进行 ADRs 判断也可达到 5 分以上 ,这也就使得对同一例药物不良反应的病例报告,运用不同的方法进行判断,所得结论可不 一致。

表 4 卫生部法与 Naranjo 法判断内容的比较

卫生部法 Naranjo 法 1.开始用药的时间和可疑 ADR 出现的时间有无合理的先后关系
2.可疑 ADR 是否符合该药品已知 ADR 类型
3.所怀疑的 ADR 是否可以用患者的病理情况、并用药、并用
疗法或曾用疗法来解 释
4.停药或降低剂量可疑的 ADR 是否减轻或消失
5.再次接触可疑药品后是否再次出现同样反应
2.此种反应是否在使用该可疑药物后发生
1.此种反应在过去有没有结论性的报告
5.是否除该药外有其他的原因可以单独引起该反应
3.当停药或给特定的拮抗药后此种反应是否减轻
8.该药物剂量增加或减少是否该反应也加重或减轻
4.当再给该药后该反应是否出现

  从表 3 可以看到判断内容的第 6、7 条的应答频率均为 0,不难理解,由于我们所运用的 原始文献均为病例报告,且都为事后回顾性的描述,那么用于判断所需的实验室数据常常是 收集不到的,因此也就不能回答“该药是否在血液或其他体液内达到引起毒性的浓度”这一 判断内容,加之由于中药成分的复杂性,在进行中药的不良反应判断时就更为困难。同样对 内容第 6 条“当给安慰剂后该反应是否又出现”在不良反应病例报告中也难以回答,事实 上这 一内容也只有在专门对某一药物的不良反应进行研究时,才有可能做出肯定或否定的回答。
  两种判断方法结果比较表明,若被卫生部法判断为不良反应的病例报告,运用 Naranjo 法 判断也均为不良反应;但在卫生部法不能判断为 ADRs 的 28 例次报告中却有 24 例次被 Naranjo 法判断为 ADRs,可以认为卫生部法的特异性较高,而 Naranjo 法的敏感性较高 。
  综上所述,我们认为相对于卫生部法, Naranjo 法较为适用于病例报告中药品与 ADRs 因 果关系判断,更有利于发现不良反应,尤其是罕见的不良反应,但有使报告的不良反应发生 率估计过高之嫌。因此,如运用 Naranjo 法进行药物不良反应因果关系判断时,将得分在 6~8分者定为“很可能”为宜,这样,在敏感性降低不多的情况下,可提高特异性。

作者简介:许卫华(1965-),女,助理研究员
许卫华(广州中医药大学 临床流行病学应用研究室,广州 510405) 
温泽淮(广州中医药大学 临床流行病学应用研究室,广州 510405) 
赖世隆(广州中医药大学 临床流行病学应用研究室,广州 510405)

参考文献:

[1]李家泰.临床毒理与药物评价[J].中国临床药理学杂志,1994,10(3):184.
[2]高东宸,张丽雅主编.药物不良反应监察指南[M].北京:中国医药科技出版 社,1996.10. 
[3]Naranjo C A,Busto U,Sellers E M,et al.A method for estimating the p r obability of adverse drug reactions[J].Clin Pharmacol Ther,1981,30:239.
[4]胡大清,熊方武.评估可疑药物不良反应“循序辩证法”[J].药物流行病学 杂志,1993,2(1):44.
[5]李性天,瞿明霞.特异性药物不良反应的贝叶斯鉴别诊断方法[J].药物流行 病学杂志,1993,2(3):148.
[6]温泽淮,许卫华,赖世隆.38 例雷公藤不良反应因果关系判断的分析[ J].中药新药与临床药理,1999,10(1):50.
[7]赖世隆.方药临床试验观测的可靠性分析[J].中药新药临床及临床药理通讯 ,1991,1(2):51.

 

温馨提示:87%用户都在生物谷APP上阅读,扫描立刻下载! 天天精彩!


相关标签

最新会议 培训班 期刊库