《自然》：破解毛发疯长之迷！科学研究发现，衰老的黑色素细胞表达的骨桥蛋白可以激活干细胞，使小鼠多毛色素痣的毛发疯狂生长

衰老细胞不能增殖，但是可以表达一种特殊的分泌物——衰老相关分泌表型（SASP）。SASP包括多种细胞因子、生长因子、炎性因子等等，可以作为细胞间的信号分子调节周围细胞的增殖、炎症反应、组织修复和免疫应答等生物学过程。

也就是说，衰老细胞虽然停止分裂，但是依然保持了代谢活性。

近日，来自美国加州大学欧文分校的 Xiaojie Wang、Ji Li、Maksim V. Plikus团队发现，衰老细胞的SASP或许能帮助解决让人头秃的脱发问题[1]。

他们发现，皮肤痣衰老色素细胞可以刺激毛发旺盛生长。衰老色素细胞SASP中的SPP1（骨桥蛋白）过度表达可以诱导小鼠毛发疯长，而骨桥蛋白或其受体CD44缺失则效果消失。

是的，衰老细胞的信号传导增强了临近干细胞的活性并刺激组织更新。这一发现将衰老细胞及其SASP确定为再生性疾病的有力靶点，也有可能会改变我们对年龄相关脱发的理解。

研究发表在《自然》上。

干细胞具有自我更新和多能性特征，参与组织发育、维持组织正常功能和修复受损组织，是再生医学和药物筛选的香饽饽。干细胞生态位指的是干细胞周围的特定微环境，通常由多种细胞类型和细胞外基质组成，为干细胞提供信号分子、细胞间相互作用和物理支持。

不得不说，皮肤是研究干细胞生态位的绝佳模型。生态位发出信号激活干细胞，毛囊就开始了新的更新周期。虽然原则上来说，没有外部信号的情况下毛囊也能够循环更新，但是那可是成千上万的毛囊啊，想要制造出适度的、完整的“皮毛”，需要周围非毛发细胞之间的共享信号来实现。

多毛色素痣是皮肤上的一种良性病变，表现为肤色较深的褐色或黑色痣，有一根或多根长而粗的毛发。不知道深受脱发困扰的同学有没有抱怨过，凭什么痣上的毛发就可以长这么长还不脱发呢？

黑色素细胞周围的毛囊进入生长期

研究团队的猜想从黑色素细胞中的肿瘤突变猜起。Nras或Braf是黑色素细胞中的常见基因突变，与痣的形成有关。同时，突变诱导细胞衰老，衰老细胞分泌含有炎性细胞因子和生长因子的SASP，改变毛囊周围生态位，促使毛囊进入新的更新周期。从基因突变到毛囊更新，中间过程或许就是刺激痣毛发生长的关键。

研究人员建立了Tyr-NrasQ61K和Tyr-CreERT2;BrafV600E小鼠模型，分别模拟先天性痣和获得性痣。在小鼠的正常毛发生长周期，毛囊从静止期过渡到活跃生长期，经过回归期再回到静止期，毛囊干细胞大部分时间处于静止状态。但是在Tyr-NrasQ61K小鼠中可以观察到，小鼠毛囊周围真皮存在大量衰老的黑色素细胞，任何时间都存在许多异位生长期毛囊，小鼠毛发加速生长。

使用他莫昔芬激活Tyr-CreERT2;BrafV600E小鼠的BrafV600E基因，无论是在小鼠生命早期或晚期激活，都可以观察到衰老色素细胞的积累和大量异位生长期毛囊。

骨桥蛋白促进毛发生长

通过RNA测序和单细胞RNA测序分析，研究人员发现，Tyr-NrasQ61K小鼠基因表达与野生型小鼠有显著差异，多种静止标记物表达下调，干细胞由静止转变为激活状态。

为了寻找衰老黑色素细胞激活干细胞的关键信号分子，研究人员通过转录组测序找到了突变状态下黑色素细胞中的598个特异性上调基因，这些基因与衰老、细胞周期阻滞、有丝分裂等有关。其中，骨桥蛋白基因上调最为显著。Spp1缺陷能够逆转Tyr-NrasQ61K小鼠毛发的异常生长周期，而Spp1的过度表达可以诱导毛发进入生长期。

CD44是骨桥蛋白的结合位点之一，在毛囊中广泛表达。CD44缺失不会显著影响毛囊干细胞的数量和增殖能力，但是会降低干细胞对骨桥蛋白的反应性，从而抑制毛发生长。

骨桥蛋白诱导毛发生长

研究人员在人类先天性多毛色素痣中也发现了相似的骨桥蛋白表达上调，骨桥蛋白在多毛色素痣附近的衰老黑色素细胞聚集区域表达水平较高。将人头皮毛囊移植至黑色素细胞缺陷的小鼠身上，连续3天在移植周围皮肤注射10μl SPP1或生理盐水，与对照组相比，骨桥蛋白使毛囊加速进入生长期，顺便，小鼠自己的毛发也开始蓬勃生长。

研究无疑为衰老细胞与组织干细胞之间的关系提供了新见解，并且证明了，衰老细胞可以对毛囊干细胞产生积极影响。

至于下一步分研究方向，研究人员表示，除了骨桥蛋白和CD44之外，多毛色素痣中是否还有其他分子诱导了毛发生长呢？[2]

蓬勃生长的途径（尤其是头发），那当然是多多益善。

参考文献：
[1]Wang X, Ramos R, Phan A Q, et al. Signalling by senescent melanocytes hyperactivates hair growth[J]. Nature, 2023, 618(7966): 808-817.

[2]https://www.technologynetworks.com/cell-science/news/common-form-of-hair-loss-could-be-reversed-by-targeting-aged-skin-pigment-cells-375161