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Science:组蛋白激活T细胞识别前列腺肿瘤

来源:Science 2008-01-16 09:41

生物谷报道:研究人员在小鼠的实验中发现,其体内的免疫系统可以用一个非常普遍的分子识别前列腺肿瘤。 这种分子是一种体内所有细胞都含有的蛋白质,但只有它是存在于细胞肿瘤的表面上时,免疫细胞才会对它做出反应。

 

深入研究这种被称为组蛋白H4 的蛋白质,如何激发免疫系统对恶性细胞做作出反应的信号途径,可能会帮助研究人员改进免疫疗法的策略,即利用人体自身的免疫系统来对付肿瘤。某些类型的免疫疗法已在病人中试验过,但很多问题仍然没有解决。研究人员尤其想知道,肿瘤细胞是否会展示一个分子路标给免疫系统,“我是一个癌症细胞,摧毁我吧。”

 

霍华德休斯医学研究所(Hughes Medical Institute investigator )的研究人员James P. Allison 和他的小组报道,他们在小鼠的前列腺癌找到这样一个路标。研究结果有可能用于改进免疫治疗。

 

Allison表示,免疫系统对肿瘤尤其是早期肿瘤如何作出反应,我们知道之甚少。有两个大问题:肿瘤在该阶段是不可见的,还是可以被免疫细胞检测到?如果免疫细胞可以检测到肿瘤,它们可以对其作出反应吗?

 

Allison的研究,发表在2008年1月11日的《科学》杂志上。他们发现,事实上免疫细胞可以检测到前列腺癌,至少在试验小鼠上是如此。然而,免疫系统只对肿瘤作出轻微的防御反应。

 

但Allison的研究小组鉴定的分子路标可能会使加快微弱的防御反应更容易。

 

这个策略依赖于特定类型的免疫系统细胞--杀伤T细胞。上述每个细胞布满数以千计的受体分子,能够识别不属于体内的分子。当T细胞识别外来分子后,它将破坏携带该分子的细胞。 T细胞接着进行复制,产生同类细胞,也作用于同样的外来分子。

 

1982年,在德州大学奥斯汀分校的时候,Allison发现T细胞抗原受体--叉样蛋白能够识别侵入细胞的分子信号。每个T细胞不同的受体由遗传和一个随机过程共同决定。体内可能有上万亿不同的T细胞受体,数目比人体内细胞的数量要大得多。

 

在正常组织,受体在T细胞的分布是随机的。也就是,一批T细胞会有各种不同的受体,但没有哪一个T细胞会比令一个更为丰富。

 

但在这项新的工作,Allison的一个同事, Peter Savage发现,小鼠癌变的前列腺腺体中包藏许多携带特定受体的T细胞。这意味一个单一的T细胞已识别了恶性肿瘤,并复制了自身来进行防御。

 

Savage在20个患前列腺癌的小鼠发现了15个小鼠含超量的受体。Savage说,这意味着发生了一些调节反应,否则为什么正常小鼠没有这种现象?

 

在这一点上,该小组原来就知道小鼠的免疫系统能识别恶性肿瘤的分子路标。但他们不清楚这个路标是什么。

 

Allison说,问题很明显,这些T细胞识别到了什么?T细胞什么时候开始这项艰难的工作?

 

研究小组在一个培养皿将肿瘤细胞切开,然后再将它们与抗原提呈细胞和携带他们鉴定的受体的T细胞混合。Allison说,T细胞开发生转变,表明我们确实得到了正确的受体。不过,在对照实验中,研究小组还发现,几乎任何类型的组织,如果它被切开,都会激活T细胞。

 

Allison说,这是一个难解之谜。因为如果每个组织中都能激活T细胞,那就意味着分子路标不是癌细胞特异的。

 

研究构建只产生感兴趣的受体的小鼠发现,这个谜就更令人困惑了。这些细胞没有攻击任何组织。他们只攻击前列腺肿瘤,虽然作用轻微。

 

该小组研究决定重新进行培养皿的试验,将重点放在肿瘤细胞的特定部位。他们很快发现,仅仅是细胞核的分子激活它们的T细胞。

 

这个结果真是让人吃惊,因为一般情况下,核蛋白不会到达细胞表面,Allison说。并且在动物活体中, T细胞仅能识别在其他细胞表面上的分子,他们无法识别深入到细胞核分子。

 

研究小组随后努力寻找能够质激活T细胞的核蛋白。他们最终找到了组蛋白H4 。组蛋白是细胞核中大量存在的蛋白质,是包装所有细胞中DNA的蛋白。这一发现解释了为什么切开正常细胞,也可以激活T细胞,这是因为暴露出其组蛋白了。

 

该研究小组已鉴定了激活T细胞的分子路标,但他们提出另一个大问题,即组蛋白如何出现在肿瘤细胞的表面?Allison说,每个细胞都有大量的组蛋白,而我们不知道为什么只有肿瘤细胞的组蛋白会出现在细胞的表面。

 

目前研究小组正在积极研究中前列腺和其他癌症患者的血液,以确定人们是否会像像小鼠一样,含有对组蛋白敏感的T细胞。Allison表示,如果有的话,我们在什么时候可以取出那些细胞,并设法激活他们?这些细胞已经识别了肿瘤。如果我们能够调动它们,也许会有治疗肿瘤的效果。

 

Allison和他的同事们也在开展研究,以确定在血液中是否存在组蛋白H4活化的T细胞,可否用来作为早期前列腺癌诊断标记。

 

生物谷推荐原始出处:

Science 11 January 2008:
Vol. 319. no. 5860, pp. 215 - 220
DOI: 10.1126/science.1148886

Recognition of a Ubiquitous Self Antigen by Prostate Cancer-Infiltrating CD8+ T Lymphocytes

Peter A. Savage,1 Keith Vosseller,2 Chulho Kang,3 Kevin Larimore,4 Elyn Riedel,5 Kathleen Wojnoonski,1 Achim A. Jungbluth,6 James P. Allison1*

Substantial evidence exists that many tumors can be specifically recognized by CD8+ T lymphocytes. The definition of antigens targeted by these cells is paramount for the development of effective immunotherapeutic strategies for treating human cancers. In a screen for endogenous tumor-associated T cell responses in a primary mouse model of prostatic adenocarcinoma, we identified a naturally arising CD8+ T cell response that is reactive to a peptide derived from histone H4. Despite the ubiquitous nature of histones, T cell recognition of histone H4 peptide was specifically associated with the presence of prostate cancer in these mice. Thus, the repertoire of antigens recognized by tumor-infiltrating T cells is broader than previously thought and includes peptides derived from ubiquitous self antigens that are normally sequestered from immune detection.

1 Department of Immunology, Howard Hughes Medical Institute, and Ludwig Center for Cancer Immunotherapy, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC), New York, NY 10021, USA.
2 Department of Biochemistry and Molecular Biology, Drexel University College of Medicine, Philadelphia, PA 19102, USA.
3 Cancer Research Laboratory, University of California, Berkeley, CA 94720, USA.
4 Department of Molecular and Cell Biology, University of California, Berkeley, CA 94720, USA.
5 Department of Epidemiology and Biostatistics, MSKCC, New York, NY 10065, USA.
6 New York Branch, Ludwig Institute for Cancer Research, New York, NY 10021, USA.

* To whom correspondence should be addressed. E-mail: allisonj@mskcc.org

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