小核酸药物：MIR-22基因治疗通过促进抗肿瘤免疫和增强代谢治疗肝癌

肝细胞癌是由肥胖程度增加引起的一种新的健康负担。然而，目前尚缺乏治疗肝细胞癌的最佳疗法。酪氨酸激酶抑制剂包括索拉非尼、lenvatinib、regorafenib和Cabozantinib，已被用作不能切除的肝癌患者的一线或二线药物。

然而，这些药物都与相当大的毒性和较差的生活质量结局有关，而S的生存益处仅限于几个月。尽管免疫疗法在不同类型癌症的治疗中取得了革命性的进展，但肝细胞癌的治疗效果很差。因此，迫切需要确定新的肝细胞癌治疗方案。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2023.04.019.

近日，来自加州大学的研究者们在Molecular Therapy杂志上发表了题为“miR-22 gene therapy treats HCC by promoting anti-tumor immunity and enhancing metabolism”的文章，该研究揭示了MIR-22基因治疗通过促进抗肿瘤免疫和增强代谢治疗肝癌。

MicroRNA-22(miR-22)可由具有代谢和免疫作用的有益代谢物诱导，包括维甲酸、胆汁酸、维生素D3和短链脂肪酸。MiR-22的抑瘤作用已被提出，但miR-22是否治疗原位肝细胞癌(HCC)尚未确定。MiR-22在调节肿瘤免疫中的作用也鲜为人知。

本研究数据显示，由8型腺相关病毒携带的miR-22有效地治疗了肝癌。与FDA批准的lenvatinib相比，miR-22在没有明显毒性的情况下产生了更好的生存结果。MIR-22抑制低氧诱导因子1(HIF1a)并增强肝细胞和T细胞中的维甲酸信号。

此外，miR-22治疗改善了新陈代谢，减少了炎症。在肝脏中，miR-22通过减少HIF1a在RORC和IL17A基因中的占位，减少了产生IL17的T细胞的丰度，并抑制了IL17信号。相反，增加IL17信号可改善miR-22的抗肝癌作用。此外，miR-22扩大了细胞毒性T细胞，减少了调节性T细胞(Treg)。

此外，耗尽细胞毒性T细胞也取消了miR-22的抗肝癌作用。在患者中，与miR-22低肝癌相比，miR-22高肝癌上调了代谢途径，降低了IL17促炎信号。总之，miR-22基因治疗可以成为治疗肝癌的一种新的选择。

miR-22通过诱导代谢和调节T细胞重新编程来治疗肝癌

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2023.04.019.

有趣的是，肠道树突状细胞中RA的合成是由乙醛脱氢酶ALDH1A控制的，该酶的表达是由HDAC抑制剂诱导的，如丁酸和丙酸，这是miR-22的诱导剂。因此，单链脂肪酸和类风湿因子信号之间存在交互作用。

总之，本研究显示，SCFAs和视黄醇的代谢途径在肝细胞癌中都减少了，但在miR-22处理后被诱导。MiR-22在肠道微生物群调控中的作用尚不清楚。这些数据表明，肠道中发现的相互交织的信号通路影响肝脏健康。在肠道-肝脏轴上靶向这些通路可能为治疗肝癌提供新的治疗选择。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Ying Hu et al. miR-22 gene therapy treats HCC by promoting anti-tumor immunity and enhancing metabolism. Mol Ther. 2023 Jun 7;31(6):1829-1845. doi: 10.1016/j.ymthe.2023.04.019.