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国家自然科学奖得主张礼和:平平常常学者心

来源:北京大学 2005-06-12 01:09

    花白头发、黑框眼镜、平静温和的气度,在北大医学部“国家重点实验室”的办公室中,张礼和院士有着典型的“学者”形象。在2005年国家自然科学奖二等奖的名单上,他带领的“以核酸为作用靶的药物研究”,占了一席之地。

    “把冷板凳坐热”

     “我就像一名勘宝队员一样,饶有兴味的去探索和发现世界未知的部分。”在解释自己苦心钻研20年的“以核酸为作用靶的药物研究”研究项目时,张院士形象地说。这项研究的魅力,让他从84年回国就开始接手抗肿瘤药物实验室的工作,从此确定了核酸药物科研的方向,至今仍充满兴致。

    一般疾病的起因都可以归纳为体内细胞的病变,有蛋白质的、酶的、核酸的等等。而药物作为一种化学合成品,它作用的目标就是病变的部分。把它们杀死或者改变。“现在的药物针对的往往是蛋白质,针对核酸的很少。”

    在美国,以核酸为作用把的药物大部分还处在临床试验阶段,仅有一种上市。因为核酸看似结构简单,可以开发针对性强、作用准确、效果明显的药物,但存在着诸如无法穿透细胞膜等难以解决的问题。

    “于是我们合成了信号传导分子cADPR,可以很好的穿透细胞膜。”诸如此类的发现好像和药品开发还距离很远,但它们是非常重要的基础工作。

     “要有坐冷板凳的准备,还要有把冷板凳坐热的决心。” 张院士目光中充满坚毅。

    早在1993年,当张院士向国家计委提出建立国家的药物筛选体系的时候,我国自己研制、拥有知识产权的药物还微乎极微。如今,在北京、上海等地已经建立起5个筛选实验室,一个“原创的”药物研制平台慢慢建立起来了。

     “一个13亿人口的大国不能没有自己的药。”他坚决地说,“而基础药学工作是一切的前提。”在国外,一种药物的研制大概需要10?12年的时间。研制成功后,还要经历4期临床的检验才可以进入市场投放和应用。而在自己经手阶段永远看不到“成药”的基础研究则更需要更强的毅力和耐性。

    “热情来自兴趣,信心来自认可”

    在别人看来枯燥无味的实验研究,在张礼和眼中却充满了无尽的乐趣。从学生时代起,张礼和就把念书和实验当作生活中必要的部分,“像其他人迷恋上网一样,读书和实验也似乎成了我的一种瘾。”他戏称自己有种“开窍”的感觉,“因为我们的问题已经基本清楚了,现在就是要一步一步的去解决,而这其中的每一分成绩都让我欣喜不已。”

    学生的成长和成就,是他的另一份快乐。

    “我的第一个博士后已经在巴黎高师了。”张院士一脸自豪地说。多年来,他亲自为研究生开设高等有机化学、核酸化学等课程,并且经常给他们讲授药学方面的新进展、前沿科学,组织教员和研究生定期举行学术研讨会。目前的“核酸药物研究”实验室一共就有30名研究生和博士生。

    “我鼓励他们出国去,但是要回来。然后可以再出去,再回来。”国外有新信息、新思路。张院士在美国时候,在弗吉尼亚大学的Hecht教授的生物化学交叉实验室工作,这段经历对他回国后开展多学科的综合基础研究和寻找新药有很大启发。

    谈到获得国家自然科学奖的影响,他开心地说:“方便今后研究,比如药厂方面更好合作。当然,获得这项代表国家认可的大奖,对我、对学生、对整个实验室都是一个莫大的鼓舞。”

    附:“核酸化学及以核酸为靶的药物研究”荣获2004年度国家自然科学奖二等奖

    在国家自然科学基金长期连续资助下,由北京大学张礼和院士领导的研究小组经过近20年的不懈努力,在核酸化学及以核酸为靶的药物研究方面,取得了一系列具有重要影响的研究成果并获得了2004年度国家自然科学奖二等奖一项。

    主要成果如下:

    系统研究了细胞内的信使分子cADPR的构效关系,发现了一个结构稳定并有cADPR活性,能穿透细胞膜的小分子,成为研究细胞内钙释放机制的有用工具。文章在Journal of Medicinal Chemistry上发表后,德国汉堡大学的Guse教授用此小分子,证明了cADPR是一新的信号传导信使并作用于Ryanodine-3 受体。美国明尼苏达大学H. C. Lee 教授在他2002年出版的新书“Cyclic ADP-ribose and NAADP”中用一章节内容对此进行了讨论.

    发现8-氯腺苷是作用于信号传导系统、毒性低、能诱导分化肿瘤细胞的新抗癌剂并已获中国专利并经国家审评作为新药临床试验;提出了酶性核酸断裂RNA的新机理,证明5’-O-的离去决定反应速度,反应是Mg2+作用于2’-O和5’-O的双金属催化机理。文章发表在美国科学院院报(PNAS)上, 单篇引用53次。PNAS的评审人认为是“对了解酶性核酸催化机理的重要贡献”;系统研究了人工修饰的寡核苷酸的合成、性质和对核酸的识别。发现异核苷掺入的寡核苷酸对各种酶有很好的稳定性,能与正常DNA或RNA序列识别,发现寡聚异鸟嘌呤核苷酸有形成平行的四链结构的性质,发现信号肽与反义寡核苷酸缀合后可以引导反义寡核苷酸进入细胞。文章发表在Nucleic Acids Research 上,评论认为工作是“挑战性的”, “原创性的”。2001年Chemical Review在总结大分子折叠类型时把这项研究作为一个新类型写入综述。这一成果为发展基因药物提供了一个新途径。

  该领域的研究连续得到国家自然科学基金5项面上和2项重点项目的资助,共发表论文62篇,SCI收录42篇,他引214次。影响因子6.0以上文章6篇,其中在PNAS 发表一篇,在核酸研究Nucleic Acids Research上发表3篇,美国化学会-Jounal of the American Chemistry上发表2篇。国际纯粹与应用联合会(IUPAC)的国际天然产物学术会大会报告3次。获中国专利2项, 新药临床批件 1项。以上工作得到国内外同行的认同和大量引用,产生了较大的影响。

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