Immunity：T细胞中DNA的错误折叠或会增加个体患1型糖尿病的风险

2020年2月17日 讯 /生物谷BIOON/ --遗传因素是个体患自身免疫性疾病的主要决定子，比如1型糖尿病，在人类细胞中，大约6英尺长的DNA会通过三维折叠的方式被压缩到细胞和的微米空间中，专门的蛋白质会解码遗传信息，从而以序列特异性的方式从基因组中读取指令，但当序列变异导致指令的错误解释，导致DNA在细胞核内发生致病性错误折叠时会发生什么呢？不同的折叠模式会让我们易于患上自身免疫性疾病吗？

图片来源：CC0 Public Domain

近日，一项刊登在国际杂志Immunity上的研究报告中，来自宾夕法尼亚大学等机构的科学家们通过对小鼠进行研究后发现，DNA序列的改变会导致染色体的错误折叠从而增加个体患1型糖尿病的风险，DNA序列的差异会明显改变DNA在细胞核内的折叠方式，从而影响与1型糖尿病患病风险相关的基因的调节（诱导或抑制）。

研究者Golnaz Vahedi表示，当我们知道遗传特定基因会让机体患1型糖尿病的风险增加时，我们并不清楚促进遗传特性与自身免疫力之间的多种分子因素，这项研究中，我们首次痛殴研究揭示了DNA的错误折叠（促进序列变异）如何引发1型糖尿病，深入研究后，研究人员希望能基于目前的研究结果开发逆转DNA错误折叠的新方法并改变个体患1型糖尿病的过程。自身免疫性疾病目前影响着2350万美国人的健康，通常当机体免疫系统开始攻击并破坏健康器官、组织和细胞时就预示着该病开始发生了，自身免疫性疾病包括80多种，比如风湿性关节炎、炎性肠病和1型糖尿病等，在1型糖尿病中，胰腺会停止产生胰岛素，该激素能够帮助控制血糖水平，T淋巴细胞在破坏产生胰岛素的胰腺β细胞上扮演着非常关键的角色。

截至目前为止，研究人员并不是非常清楚什么程度的序列变异会导致染色质的不寻常折叠以至于最终影响基因的表达，这项研究中，研究人员利用超高分辨率的基因组图谱技术测定了两种小鼠（糖尿病易感小鼠和耐受小鼠）机体中T淋巴细胞的三维DNA这些模式，这两种小鼠的基因组DNA上存在600万个差异，这就类似于任意两个人之间遗传代码的差异。研究者Maria Fasolino博士说道，此前所定义的胰岛素-糖尿病相关区域或许就是糖尿病小鼠T细胞发生高度折叠的区域，随后研究者利用高分辨率成像技术确定了糖尿病易感小鼠的基因组折叠情况。更重要的是，研究者还发现了小鼠在患糖尿病之前所出现的折叠模式的改变情况，相关研究结果或许也能帮助研究人员开发出一种新型的诊断工具来识别人类T细胞中所出现的高度折叠区域。

当确定了小鼠T细胞发生错误折叠的染色质位置后，研究人员就想对人类机体中基因表达的情况进行研究，随后他们发现，人类机体中同源性基因或会增加浸润到人类胰腺中免疫细胞的表达水平。最后研究者Vahedi表示，后期我们还需要进行大量研究来解释机体遗传特性与自身免疫性疾病之间的关联，相关研究结果或能帮助研究人呢元识别出影响个体患诸如1型糖尿病等多种自身免疫性疾病的因素。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Maria Fasolino, Naomi Goldman, Wenliang Wang, et al. Genetic Variation in Type 1 Diabetes Reconfigures the 3D Chromatin Organization of T Cells and Alters Gene Expression, Immunity (2020) doi:10.1016/j.immuni.2020.01.003