2021年8月HIV研究亮点进展

2021年8月31日讯/生物谷BIOON/---人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV），即艾滋病（AIDS，获得性免疫缺陷综合征）病毒，是造成人类免疫系统缺陷的一种病毒。1983年，HIV在美国首次发现。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒（lentivirus），属逆转录病毒的一种。HIV通过破坏人体的T淋巴细胞，进而阻断细胞免疫和体液免疫过程，导致免疫系统瘫痪，从而致使各种疾病在人体内蔓延，最终导致艾滋病。由于HIV的变异极其迅速，难以生产特异性疫苗，至今无有效治疗方法，对人类健康造成极大威胁。

自上世纪八十年代以来，艾滋病的流行已经夺去超过3400万人的生命。据世界卫生组织（WHO）统计，据估计，2017年，全世界有3690万人感染上HIV，其中仅59％的HIV感染者接受抗逆转录病毒疗法（ART）治疗。目前为止HIV仍然是全球最大的公共卫生挑战之一，因此急需深入研究HIV的功能，以帮助研究人员开发出可以有效对抗这种疾病的新疗法。为阻止病毒大量复制对免疫系统造成损害，HIV感染者需要每天甚至终身服用ART。虽然服用ART已被证明能有效抑制艾滋病发作，但这类药物价格昂贵、耗时耗力且副作用严重。人们急需找到治愈HIV感染的方法。

即将过去的8月份，有哪些重大的HIV研究或发现呢？生物谷小编梳理了一下这个月生物谷报道的HIV研究方面的新闻，供大家阅读。

1.ACS Nano：重大突破！利用纳米颗粒将HIV药物递送到大脑中，有望治疗HIV相关的神经认知障碍
doi:10.1021/acsnano.0c09553

HIV进入人类大脑并在感染后进行复制，导致大脑中出现HIV病毒库。大脑中被感染的细胞包括小胶质细胞、血管周围巨噬细胞和星形胶质细胞。HIV相关的神经认知障碍（HIV-associated neurocognitive disorder, HAND）通过神经炎症激活小胶质细胞和巨噬细胞影响胶质细胞，以及通过线粒体功能障碍和氧化应激发生影响星形胶质细胞，从而损害这些细胞参与神经保护的能力。此外，HAND相关的神经炎症的风险因HIV阳性个体的娱乐性药物使用而被放大。由于目前可用的联合抗逆转录病毒疗法（ART）和神经保护剂无法穿过血脑屏障，即使血脑屏障因感染而部分受损，大多数治疗HIV的方案也不能用于清除大脑中的HIV和治疗HAND。

在一项新的研究中，来自美国迈阿密大学和佛罗里达国际大学的研究人员发现一种纳米颗粒药物递送系统可以减少大脑中通常会引起神经系统问题的HIV/AIDS病毒库。相关研究结果近期发表在ACS Nano期刊上，论文标题为“Brain-Accumulating Nanoparticles for Assisting Astrocytes to Reduce Human Immunodeficiency Virus and Drug Abuse-Induced Neuroinflammation and Oxidative Stress”。论文通讯作者为迈阿密大学米勒医学院生物化学与分子生物学副教授Shanta Dhar博士和佛罗里达国际大学赫伯特-韦特海姆医学院的Nagesh Kolishetti博士。

图片来自ACS Nano, 2021, doi:10.1021/acsnano.0c09553。

在过去十年中，Dhar博士一直在研究一种聚合物链纳米颗粒作为细胞内药物递送的载体。Dhar和Kolishetti博士说，“利用一种实验模型，我们能够使用可生物降解的大脑靶向性聚合物纳米颗粒来减少大脑中的HIV/AIDS病毒载量。我们还纳入抗氧化剂和抗炎性的神经保护剂，以消除星形胶质细胞和小胶质细胞遭受的氧化应激和炎症。”

2.NEJM：每两个月注射一次PrEP可长效预防HIV感染
doi:10.1056/NEJMoa2101016; doi:10.1056/NEJMe2110665

当被称为暴露前预防（pre-exposure prophylaxis, PrEP）的抗逆转录病毒疗法在近十年前推出时，患者突然能够通过每天只吃一片药来实现几乎完全免受HIV感染。但是有一个大问题。并非每个人都同样勤奋地坚持每天吃一次药的方案，而且当剂量不足时，PrEP的保护作用就会大大削弱。

在一项新的研究中，来自美国、巴西、秘鲁和阿根廷的研究人员可能已经解决了这个问题：一种首创的注射式PrEP，每八周注射一次。这项为期三年的真实世界研究刚刚结束，结果表明，当患者每两个月注射一次PrEP时，他们的HIV风险最终比那些一直试图依赖每天只吃一片药的人低66%。相关研究结果发表在2021年8月12日的NEJM期刊上，论文标题为“Cabotegravir for HIV Prevention in Cisgender Men and Transgender Women”。

在这项新的研究中，Landovitz和他的团队报告了他们在4500多名患者中测试注射式PrEP有效性的努力。这些患者的平均年龄为26岁，其中大约4000人是男同性恋者或双性恋者；只有不到600人是变性女性。

约有一半的患者被随机分配到服用一种被称为特鲁瓦达（Truvada）的药片方案，其中特鲁瓦达是几种抗逆转录病毒药物的特定组合。其余的患者则接受了600毫克的卡博特韦（cabotegravir）注射，其中是卡博特韦是一种长效的抗逆转录病毒药物混合物。经过三年的跟踪调查，共有52名参与者被新诊断出感染了HIV：39人属于特鲁瓦达组，而只有13人属于卡博特韦注射组。

3.Science：HIV成熟过程中的结构变化
doi:10.1126/science.abe6821; doi:10.1126/science.abj9075

新生的HIV颗粒在受感染细胞的质膜上组装，并出芽成一个有膜包覆的不成熟病毒颗粒。组装和出芽是由一种叫做Gag的多聚蛋白（polyprotein）驱动的，其中Gag包括一个被招募到质膜上的基质结构域（matrix domain, MA），一个负责自组装的衣壳结构域（capsid domain, CA），以及一个招募病毒RNA基因组的核壳体结构域（nucleocapsid domain, NC）。Gag的裂解导致了结构的重新排列，产生了成熟的病毒颗粒。Qu等人通过电子断层扫描对成熟和未成熟的HIV颗粒进行了成像，并重点观察了MA结构域。他们发现MA在两个不同的六聚体晶格之间重新排列，而且成熟的MA通过与膜脂结合来调节病毒包膜。这一发现表明，MA可能在成熟的病毒颗粒中发挥功能作用。

4.J Int Aids Soc：在津巴布韦具有常见精神障碍症状的青少年中HIV病毒学非抑制的危险因素：一项横断面研究
doi:10.1002/jia2.25773

青少年（定义为10至19岁）是全球唯一一个艾滋病毒死亡率没有下降的年龄组，尽管证据有限，但接受抗逆转录病毒治疗(ART)的青少年似乎比成人面临更高的病毒学非抑制风险。津巴布韦的一项整群随机试验的基线调查发现，有496名13至19岁接受ART的青少年中有46.8%在基线时未受到抑制，相比之下，在全国调查中成年人的这一比例为14.7%。感染艾滋病毒的青少年(ALWH)在病毒学抑制方面面临诸多挑战，围产期感染HIV的青少年可能曾接受过单一疗法以预防母婴传播，然后接受长期ART，然而，由于基于体重的方案中的处方错误，青少年也容易受到过度治疗或治疗不足的影响。在认知和情感快速发展、自主性和资源有限的时期，青少年依靠家庭和社会支持坚持抗逆转录病毒疗法，但他们可能不知道或对自己的HIV状况了解有限，从而降低了他们坚持的动机或能力。

图片来自Pixabay/CC0 Public Domain。

同时，ALWH有很高的抑郁、焦虑和其他常见精神障碍(CMD)，这会抑制依从性，一项对马拉维562名12至18岁青少年的横断面研究发现，使用贝克抑郁量表II的抑郁症患病率为18.9%。有证据表明，ALWH比未感染HIV的同龄人患CMD的风险更高，例如来自卢旺达的一项病例对照研究发现，有218名10至17岁的ALWH的自杀行为流行率为21%，而未受艾滋病毒影响的邻居的自杀行为流行率为13%。在博茨瓦纳692名8至16岁儿童的横断面研究中，儿科症状检查表中父母报告的CMD症状与病毒学非抑制相关，尽管无法确定因果关系，因此需要更好地了解病毒学非抑制的风险因素，以便识别障碍并改善护理结果。本研究的目的是衡量津巴布韦患有CMD症状的ALWH中病毒学未抑制的流行率并确定其危险因素。

该研究表明具有CMD症状的ALWH在津巴布韦的病毒学抑制效果不佳，这可以通过告诉青少年他们的HIV状态来激励依从行为、强调病毒抑制的健康影响和依从性的相关积极社会/关系影响来改善。全球和国家指南建议向ALWH披露HIV状况，需要加强这些指南的实施，以支持青少年的心理健康并激励遵守行为。青少年还应了解向他人透露信息的潜在好处和后果，照料者可能会受益于如何向青少年透露他们是HIV阳性以及如何使公开成为持续的、重新讨论的对话的建议。

5.J Int Aids Soc：选择事件驱动的和每日HIV暴露前预防—来自男男性行为者的两个欧洲PrEP示范项目的数据
doi:10.1002/jia2.25768

使用富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨进行口服暴露前预防(PrEP)可有效预防人类免疫缺陷病毒(HIV)，但前提是必须正确服用。在男男性行为者(MSM)中，可以每日或事件驱动地服用PrEP，而后者需要在性行为前2到24小时服用两片药，然后在最后一次性行为后48小时内每日服用一片。在这些方案之间进行选择可能会增加PrEP的摄取，尤其是在不愿意每日服用药物的个体中，此外，由于事件驱动PrEP(edPrEP)的使用者比日常使用者服用更少的药片，该方案可以在个人和人群水平上降低成本，提高成本效益。

ANRS IPERGAY试验证明了edPrEP的功效，因此WHO建议将edPrEP选项纳入MSM的PrEP计划中，然而全球大多数PrEP计划均未提供edPrEP，只有少数研究检查了edPrEP。为了使PrEP计划能够满足所有MSM的需求，需要更深入地了解选择edPrEP的人的特征，本研究的目的是评估方案的选择、方案之间的转换以及HIV和性传播感染(STIs)的发生率，使用来自参与两个PrEP示范项目Be-PrEP-aredand（比利时安特卫普）和AMPrEP（荷兰阿姆斯特丹）的MSM的汇集数据。

该研究发现有1/4的参与者在基线时选择了edPrEP，尽管在方案之间切换很常见，但使用edPrEP的参与者比例和第28个月时相似。PrEP计划应使个人能够根据自己的需要调整PrEP 的使用，edPrEP使用者中衣原体和淋病的发病率较低可能表明可以考虑对这一组进行较少频率的STI检测，即使HCV和梅毒的IR相似，但需要进一步研究edPrEP用户的比例和特征以及最佳STI测试频率。

6.J Int Aids Soc：通过社区成人结核病接触者追踪干预来改进晚期艾滋病毒疾病的检测和管理
doi:10.1002/jia2.25775

尽管全球范围内扩大抗逆转录病毒治疗(ART)的可及性导致HIV发病率和AIDS死亡率下降，但在许多低收入和中等收入国家，仍有超过三分之一的HIV感染者(PLHIV)在继续接受晚期HIV疾病(AHD)的护理。患有AHD的人处于机会性感染(OI)、住院和死亡的高风险中，结核病(TB)和隐球菌病占这些艾滋病相关死亡的大部分。2017年，WHO发布了管理AHD的具体指南，为PLHIV提供“一揽子干预措施”，包括快速OI筛查、及时OI预防/治疗和加速ART启动。

关于受HIV感染的T细胞的扫描电镜图，图片来自NIAID。

2018年1月，Centro de Investigação em Saúde de Manhiça（CISM；Manhiça健康研究中心）与莫桑比克南部Manhiça区的国家结核病计划(NTP)官员合作，实施了一个名为Xpatial-TB的项目。该项目在该地区登记的所有新诊断出的结核病病例的成人和儿童接触者的风险分层中评估了一种新的基于社区的结核病活跃病例发现(TB-ACF)策略，作为Xpatial-TB研究的辅助，该研究嵌套了一项具有两个目标的研究：（1）评估通过Xpatial-TB 确定的高危HIV阳性成人的AHD负担；（2）评估在患有AHD的PLHIV患者中实施世卫组织推荐的一揽子护理。

该研究揭示了莫桑比克农村地区AHD、TB和隐球菌病的高负担，并表明社区中的TB接触者追踪为TB-HIV计划提供了一个机会，通过识别AHD病例并提供给他们通过使用世卫组织推荐的一揽子护理来提高HIV患者的检测和存活率。在HIV阳性且无结核病的接触者中，当天开始ART是可能且安全的，其中死亡人数为零；这种基于为观点提供证据(POC)的干预证明了农村地区的AHD患者可以提供全面的护理。如果扩大规模，这一战略可能有助于降低撒哈拉以南非洲地区仍然令人无法接受的高艾滋病死亡率。

7.J Int Aids Soc：用于改善感染艾滋病毒的青少年和年轻人参与护理和健康以及行为结果的社会心理干预：系统评价和Meta分析
doi:10.1002/jia2.25741

青少年和年轻人在全球新感染病例中所占比例越来越大，尤其是在撒哈拉以南非洲地区，此外，全球青少年在实现检测、治疗和保留目标方面存在差距，所有这些对结束流行病都至关重要。社会心理干预是改善感染艾滋病毒的青少年和年轻人(AYPLHIV)参与护理和健康以及行为结果的一种潜在途径，包括心理、社会和/或行为方法，可能包括通过人际交往或信息手段提供的活动、技术或策略。这些干预措施可能基础广泛，针对与健康和福祉相关的多种结果，或者更有针对性并针对特定机制。心理社会干预的实施可以作为解决AYPLHIV潜在健康问题的平台，并且可能比个体治疗方案带来更大的收益，除了针对特定的社会心理问题外，源自心理健康实践的行为干预也可能有助于坚持抗逆转录病毒疗法(ART)。这些类型的干预措施已在一系列环境中实施，以提高对治疗的依从性、促进心理健康和福祉并减少性风险行为，然而，需要缺乏这些干预措施应用于AYPLHIV的证据和经验。本文调查了心理社会干预对改善AYPLHIV的护理和健康以及行为结果（包括临床HIV结果和性风险行为）的参与的有效性。

图片来源：NIAID。

AYPLHIV的社会心理干预对ART（SMD=0.3907,95%CI:0.1059至0.6754,n=2647,极低质量证据）的依从性和病毒载量水平（SMD=-0.2607,95 CI:-04518至-0.0696,n=1566,极低质量证据）显示出重要的、小到中等的影响。对于ART的依从性，I2为80%，具有显着的异质性；对于病毒载量，异质性低于预先指定的阈值，为60%。保留护理（极低确定性证据）显示非显著结果，性风险行为（极低确定性证据）和性风险知识（低确定性证据）也是如此；病毒抑制和无法检测到的病毒载量结果的置信区间经过二分类并转换为优势比，范围很广，涵盖了不重要的益处以及大而重要的益处，这使得这些结果不如作为连续变量测量的病毒载量那样确定。所有这三个结果的质量证据都非常低，而ART知识具有高度确定性的统计显著性，但其效应大小与临床无关(SMD=0.1263, 95%CI:0.1131至0.1395)。由于数据不足，Meta分析未包括与护理的联系和改善向成人服务的过渡。

该研究综合并Meta分析了随机对照试验，评估了社会心理干预对AYPLHIV参与护理以及健康和行为结果的影响。虽然越来越多的研究试图了解青少年参与HIV护理的驱动因素，以及改善该年龄组健康结果和减少性风险行为的有效模式，但我们的系统评价元分析代表了为证明心理社会干预措施的有效性以改善AYPLHIV的这些结果而迈出的重要一步。

8.J Int Aids Soc：对抗COVID-19大流行的个人健康行为：来自HIV社会行为科学的教训
doi:10.1002/jia2.25771

COVID-19在许多方面与HIV相似。社会行为科学在阐明个人参与已知有效的HIV预防和治疗工具的背景和因素方面至关重要，从而为正在进行的抗击COVID-19大流行的努力提供了重要的经验教训。不遵守有效的疾病缓解策略(例如用于HIV的避孕套和用于COVID-19的口罩)可部分归因于将舒适性、便利性和个人自主权置于公共卫生之上。虽然疫苗对于结束这两种流行病都至关重要，但它们的影响将取决于可用性和吸收率。

本文以社会行为科学理论为基础，描述了实现和支持坚持预防和治疗策略，包括采用疫苗的实际和成功的方法。关键的方法包括重新构建工具以增强动机、促进可信信息的集中来源、战略发展和与关键人群及其内部的信息传递(例如通过社交媒体)，以及呼吁自我赋权、利他主义和知情决策，这样COVID-19疫苗的有效性将取决于我们在受影响最严重的社区中建立信任的能力。

HIV和COVID-19的缓解策略都需要接受和信任，同时还需要坚持推荐使用的能力，坚持对于最大限度地利用HIV预防和治疗工具的益处至关重要，同样对于对抗COVID-19也至关重要。本文提出了限制个人参与应对COVID-19的三个主要障碍，特别是当它们与口罩和身体距离有关时：舒适和便利、否认和错误的信息以及自主与公共卫生。

与HIV预防一样，减少SARS-CoV-2传播的措施需要采取行为并在经常对舒适性和便利性造成挑战的情况下实施，艾滋病流行早期的主要预防方法仅限于戴安全套和不共享注射药物。舒适和便利不是微不足道的概念，例如，避孕套可能会让人感到不舒服并会带来不信任，从而给性关系带来耻辱，并且安全套的使用需要男性的合作，而接受伙伴可能并不总是有能力获得这一点。

9.Lancet HIV:南非感染和未感染艾滋病毒的人群中抗SARS-CoV-2的ChAdOx1 nCoV-19（AZD1222）疫苗1B/2A期试验分析
doi:10.1016/S2352-3018(21)00157-0

相比于HIV阴性者，HIV感染者因严重的新冠病毒而住院时死亡的风险更高，该研究旨在评估南非HIV感染者和HIV阴性者中ChAdOx1 nCoV-19（AZD1222）疫苗的安全性和免疫原性。在这项正在进行的、双盲、安慰剂对照的1B/2A期试验（COV005）中，年龄在18-65岁的HIV感染者和无感染参与者在南非的7个地点进行登记并被随机分配（1:1）接受ChAdOx1 nCoV-19的增强方案，两次剂量间隔28天。HIV感染者的筛选标准为接受至少3个月的抗逆转录病毒治疗，血浆HIV病毒载量低于1000拷贝/mL。在这项中期分析中，对所有接受了至少一剂ChAdOx1 nCov-19的个体进行了安全性评估，分析了接受两剂疫苗干预且最初SARS-CoV-2血清为阴性的参与者。

该研究将104名HIV感染者（2020年8月17日至11月12日）和70名HIV阴性者（2020年6月24日至7月29日）纳入强化安全性和免疫原性试验中。一名HIV携带者和12名HIV阴性参与者进行了随机SARS-CoV-2 PCR检测结果呈阳性，故排除在所有分析之外，另一名HIV感染者和两名无基线血清学的HIV阴性参与者被排除在免疫原性分析之外。158名参与者中的35人（22%）以及102名HIV感染者中的32人（31%），在接受启动剂量的研究治疗之前存在SARS-CoV-2感染（RBD IgG阳性）。排除SARS-CoV-2 PCR检测阳性或血清学结果不可用的参与者后，56名HIV阴性参与者（28名疫苗接种者；28名安慰剂）和102名HIV感染者（52名疫苗接种者；50安慰剂）接受试验干预剂量。102名HIV感染者中的32人（31%）和56名HIV阴性参与者中的3人（5%）在随机试验中检测出SARS-CoV-2血清阳性（RBD-IgG阳性）；这种差异可能是由于不同的登记日期造成的，因为前者是在第一波新冠病毒流行后登记的，因此更可能接触到SARS-CoV-2。在起始剂量和第42天（增强剂量后14天）之前，由于SARS-CoV-2 PCR检测呈阳性，另外5名HIV感染者和9名HIV阴性参与者被排除在进一步分析之外。由于之前未披露的精神病史，安慰剂组的另一名HIV阴性参与者退出了试验（两剂之间），三名HIV感染者（一名安慰剂，两名疫苗）错过了第42天的试验访问。

使用基于MLV的中和试验评估在第42天RBD血清阳性的HIV感染者的所有样本中针对Asp614Gly野生型的中和抗体活性。结果表明，在18名基线RBD血清阴性并接受疫苗的HIV感染者中，17人出现了中和反应，点估计GMT中和活性ID50 151.5（95%置信区间954.8–419.0）低于18名基线RBD血清阴性的HIV阴性参与者，ID50的中和活性为394.2（242.0–642.1）。

当今对于SARS COV-2变异的关注越来越多，而联合艾滋病病毒对细胞反应的分析至关重要，该研究结果表明ChAdOx1 nCoV-19具有良好的安全性和免疫原性，且HIV感染者先接触过SARS-CoV-2病毒Asp614Gly野生型可能会引起免疫反应增强，包括一些针对β变异的中和抗体活性也会有所保留。

10.Lancet HIV:南非HIV和结核病高发环境中与新冠病毒-19相关的住院死亡率因素研究
doi:10.1016/S2352-3018(21)00151-X

新冠病毒-19、非传染性疾病、HIV和结核病等慢性传染病之间的相互作用至今尚不清楚，特别是在非洲低收入和中等收入国家。南非15-49岁人群中的HIV流行率为19%，所有年龄段人群中的结核病流行率为0.7%。该研究利用南非具有全国代表性的医院监测系统，旨在调查与新冠病毒-19患者住院死亡率相关的因素。

在这项队列研究中，研究者使用了提交给DATCOV的数据，DATCOV是一个针对新冠肺炎-19入院的国家代表性的医院监测系统，用于监测2020年3月5日至2021年3月27日期间因实验室确诊的SARS-CoV-2感染而入院的患者。年龄、性别、种族或民族以及共病（高血压、糖尿病、慢性心脏病、慢性肺病和哮喘、慢性肾脏病、过去5年的恶性肿瘤、HIV、过去和现在的结核病）被认为是与新冠病毒-19相关住院死亡率的危险因素。新冠病毒-19住院死亡率定义为住院期间发生的与冠状病毒-19相关的死亡，不包括因其他原因或出院后发生的死亡；因此，仅包括已知住院结果（死亡或活着出院）的患者。该研究利用链式方程多重插补来解释缺失数据，并使用随机效应多变量逻辑回归模型来评估HIV状态和潜在共病对新冠病毒-19住院死亡率的作用。

不同年龄的 SARS-CoV-2 感染住院患者合并症的估计患病率 图片来源:https://doi.org/10.1016/S2352-3018(21)00151-X

这项研究证实，在南非，年龄以及性别、种族和共病是新冠病毒-19住院死亡率的最强预测因子。鉴于南非艾滋病和肺结核的高发病率，证明HIV和肺结核患者（特别是未接受抗逆转录病毒治疗的患者）的院内死亡率适度增加是很重要的。HIV携带者，特别是那些有额外合并症的人，将受益于新冠病毒-19预防计划，如疫苗优先顺序及早期转诊和治疗计划，包括优先考虑与HIV护理的联系和保留、ART坚持、病毒学抑制和随后的免疫恢复。公共部门、某些省份以及疫情高峰期病死率的增加，需要在发现需要资源和支持的地方进行进一步询问，以便在可能的病例死灰复燃之前提供支持。（生物谷 Bioon.com）