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生物物理所抗肿瘤化疗药物纳米载体研究获重大突破

来源:生物谷 2007-07-05 09:15

       生物谷报道::7月4日,国际著名学术期刊《美国国家肿瘤研究所杂志》(Journal  of  the  National  Cancer  Institute  )发表了中科院生物物理所题为“磷脂-阿霉素自组装纳米胶束促进对肿瘤的渗透性”的研究论文。这一最新发现表明:聚乙二醇衍生化磷脂与抗肿瘤化疗药物-阿霉素可自组装形成纳米尺度的新型输送载体,提高阿霉素在肿瘤组织中的富集和对深层组织细胞的渗透,进而增强了阿霉素的抗肿瘤效果并降低了毒性。 

    该成果于6月21日由《美国国立癌症研究院院刊》》遴选推荐至媒体(EurekAlert)进行新闻发布,该刊同期发表的评论文章认为:这项研究简单但有效地证明了一种药物与一个适当的载体结合可以产生令人震惊的效果。半个世纪前,Werner  Von  Braun和他的同伴恰当地将这种结合运用到火箭的开发和空间探险(注:Werner  Von  Braun是美国20世纪30-70年代最著名的火箭开发者和空间探险家)。象Werner  Von  Braun一样,对从事药物输送系统研究的科学家而言,该是我们寻找和应用这一巧妙结合的时候了。携带治疗性药物的导弹由于迷失他们的靶标转而向友军开火以至杀死病人的时代不久将要结束! 

     癌症治疗是世界性难题,化疗药物往往“不分细胞好坏”通吃。如今,我国科学家经过两年多的努力成功发现了一种纳米尺度的输送载体,不仅能将化疗药物输送到肿瘤细胞之间,也可穿越细胞膜进入肿瘤细胞内部,更能在一定程度上识别细胞“好坏”,有效增强药物的抗肿瘤效果,并且降低药物的毒性。  

    “载体就像‘远程火箭’,药物就是‘弹头’,经过静脉注射能够直接命中并深入动物的肿瘤细胞。”课题负责人、中国科学院生物物理研究所研究员梁伟说。  

    由梁伟和中科院生物物理研究所研究员杭海英领导的课题组完成的论文,发表在4日出版的《美国国立癌症研究院院刊》上。  

    药物输送系统是国际肿瘤研究的热点之一。为有效治疗肿瘤,科学家发展了脂质体、胶束等多种药物输送系统。但是大多数专家很少关注这些载体的渗透能力,而这和药物的利用度密切相关。  

    梁伟4年前回国组建了国内第一个蛋白质与多肽药物实验室,在科技部、中科院、自然科学基金委等支持下从事药物研究。  

    他们的最新发现表明,将聚乙二醇衍生化磷脂这种粉末状的化合物溶入水中,就可与传统抗肿瘤化疗药物阿霉素自动组装形成纳米尺度的新型输送载体——直径在10纳米至20纳米、包载阿霉素的聚乙二醇衍生化磷脂纳米胶束。电子显微镜下,放大60多万倍的纳米胶束呈圆球状有序排列在一起,就像一块麻布。  

    “对数千只小白鼠的动物实验表明,这种‘火箭’可将化疗药物选择性地在肿瘤组织蓄积,并渗透到深层肿瘤组织,提高肿瘤细胞内药物浓度,从而显著增强阿霉素的活性,抑制肿瘤生长,并降低药物毒性。”  

    “这套‘火箭’还能携带和阿霉素同类的药物。”梁伟说,和类似的纳米药物输送载体不同,新型纳米药物输送系统实现肿瘤细胞内的靶向富集,为临床治疗肿瘤提供了新的有效手段。  

    《美国国立癌症研究院院刊》专门配发长篇评论指出,这是一个简单但能有效地将药物和合适的载体整合起来产生很好效果的例子,也许药理学概念上的“导弹”(抗肿瘤药物)由于不能正确识别它们的“靶标”和“友军”而错伤病人的日子将会很快结束。  

    “‘火箭’为何能穿膜而过,打入‘敌人’内部?机理是什么?现在都不清楚。”虽已申请国际专利,但是科学家十分清醒:国外的研究实力非常强大,很多研究尚待进行。 

      该论文第一作者为中科院生物物理所博士生唐宁和杜钢军博士,该项研究是在中科院生物物理所研究员梁伟和杭海英领导的课题组合作下完成的(注:梁伟和杭海英为该文章共同通讯作者)。这一研究成果首次证明了包载阿霉素的聚乙二醇衍生化磷脂纳米胶束可以选择性地在肿瘤组织蓄积并渗透到深层肿瘤组织提高肿瘤细胞内药物浓度,从而显著增强阿霉素的细胞毒性、抑制肿瘤的生长、延长小鼠的生存时间和降低药物的毒性;过去,类似的纳米药物输送载体提高了靶向输送药物的能力、减少了药物的毒副作用,但通常伴随药物杀伤肿瘤细胞能力的减弱而需要增加用药剂量来实现其疗效。该技术已申请国际专利,具有自主知识产权。  
原始出处:

Journal of the National Cancer Institute Advance Access originally published online on June 27, 2007
JNCI Journal of the National Cancer Institute 2007 99(13):1004-1015; doi:10.1093/jnci/djm027

Improving Penetration in Tumors With Nanoassemblies of Phospholipids and Doxorubicin

Ning Tang, Gangjun Du, Nan Wang, Chunchun Liu, Haiying Hang, Wei Liang

Affiliations of authors: Protein & Peptide Pharmaceutical Laboratory, National Laboratory of Biomacromolecules (NT, GD, WL) and Center for Infection and Immunity (CL, HH), Institute of Biophysics, Chinese Academy of Sciences, Beijing, China; Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing, China (NW)

Correspondence to: Wei Liang, PhD, Protein & Peptide Pharmaceutical Laboratory, National Laboratory of Biomacromolecules, Institute of Biophysics, Chinese Academy of Sciences, Beijing 100101, China (e-mail: weixx@sun5.ibp.ac.cn ) or Haiying Hang, PhD, Center for Infection and Immunity, Institute of Biophysics, Chinese Academy of Sciences, Beijing 100101, China (e-mail: hh91@sun5.ibp.ac.cn ).

Background: Drug delivery and penetration into neoplastic cells distant from tumor vessels is critical for the effectiveness of solid tumor chemotherapy. We hypothesized that 10- to 20-nm nanoassemblies of phospholipids containing doxorubicin would improve the drug's penetration, accumulation, and antitumor activity.

Methods: Doxorubicin was incorporated into polyethylene glycol–phosphatidylethanolamine (PEG-PE) block copolymer micelles by a self-assembly procedure to form nanoassemblies of doxorubicin and PEG-PE. In vitro cytotoxicity of micelle-encapsulated doxorubicin (M-Dox) against A549 human non–small-cell lung carcinoma cells was examined using the methylthiazoletetrazolium assay, and confocal microscopy, total internal reflection fluorescence microscopy, and flow cytometry were used to examine intracellular distribution and the cellular uptake mechanism. C57Bl/6 mice (n = 10–40 per group) bearing subcutaneous or pulmonary Lewis lung carcinoma (LLC) tumors were treated with M-Dox or free doxorubicin, and tumor growth, doxorubicin pharmacokinetics, and mortality were compared. Toxicity was analyzed in tumor-free mice. All statistical tests were two-sided.

Results: Encapsulation of doxorubicin in PEG-PE micelles increased its internalization by A549 cells into lysosomes and enhanced cytotoxicity. Drug-encapsulated doxorubicin was more effective in inhibiting tumor growth in the subcutaneous LLC tumor model (mean tumor volumes in mice treated with 5 mg/kg M-Dox = 1126 mm3 and in control mice = 3693 mm3, difference = 2567 mm3, 95% confidence interval [CI] = 2190 to 2943 mm3, P<.001) than free doxorubicin (mean tumor volumes in doxorubicin-treated mice = 3021 mm3 and in control mice = 3693 mm3, difference = 672 mm3, 95% CI = 296 to 1049 mm3, P = .0332, Wilcoxon signed rank test). M-Dox treatment prolonged survival in both mouse models and reduced metastases in the pulmonary model; it also reduced toxicity.

Conclusions: We have developed a novel PEG-PE–based nanocarrier of doxorubicin that increased cytotoxicity in vitro and enhanced antitumor activity in vivo with low systemic toxicity. This drug packaging technology may provide a new strategy for design of cancer therapies.

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