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中药指纹图谱分析的特点、作用、问题和趋势

来源:www.bioon.com 2007-01-26 11:57

中药的质量控制大致上有两种取向,是模仿化学合成药物的质量控制模式,即以已知的某一单一活性成分或有效成分为控制质量的指标,给以定性和定量的分析,借以判断药品是否“合格”。种模式已经沿用了半个多世纪,只是分析手段的更新和测定指标的更迭。对于化学药品以及由药用植物中提取,进而合成或结构修饰的活性成分构成的药品,它们具有确定性(Certainty)的特征,这种线性的质量控制模式是有效的手段,检测其含量及检查其纯度与其效价和安全均成正相关。但是中药的作用却不是多种成分活性的简单相加,尤其是复方制剂更是如此,因为中医理论强调辨证论治,随证加减,强调因人、因时、因地而异,而且常常是从整体上发挥作用,具有明显的非线性(Non-linearity)和不确定性(Uncertainty)特点。因此模仿西药质量控制的模式解决中药质量控制问题越来越显露出它的不足,因为不可能用线性分析的思维和手段解决非线性性质的问题。而需要用综合的、宏观的、非线性的分析观念来适应。在现阶段指纹图谱就是适应这一特点的另一种质量控制模式,它从色谱(或波谱)的指纹图谱的整体特征来综合地鉴别真伪,加上一定的量化参数还可以大致评价中药产品质量的稳定性和一致性。据此判断原料、半成品、成品的质量相关性、一致性和稳定性。应用到原料药材的筛选、生产工艺的优化、成品质量的稳定考察、市场商品的质量监控,所表达的质量信息远比测试单一成分要丰富的多。美国FDA及WHO对植物药允许以指纹图谱判断上市产品批间样品质量的一致性,是出于在植物药的有效成分不明,没有具体的检测目标的情况下的权宜之计,是一种“让步”政策。所以在他们发布的相关的草药产品指南(草案)中均没有详细的具体要求。但是从深层意义看,指纹图谱并不仅仅是权宜之计,而恰好适合中医中药的特点。从深层意义来看,指纹图谱所反映的是中药的整体质量信息,体现了中药作用的整体性和模糊性特点。在药效及临床验证确认的前提下,经过严格试验获得的重现性良好的指纹图谱使中药内在质量的可视化在很大程度上成为可能。因此,对药品管理者、药品生产者及分析工作者而言,都将面临许多新的挑战。实际上,质量控制模式的转变是对中药质量评价思维方式的质的转变。现在有些分析工作者习惯于用线性的思维定势看待和处理中药的指纹图谱分析,往往圆凿方枘,难以合榫。 此外应该看到阶段的中药指纹图谱获得的整体性信息基本是带有模糊性的“表观质量特征”,作为日常质量监控它可以起到上述的作用是没有疑问的。至少不管哪一个中药品种,一旦涉及指纹图谱,生产厂家必然要从原料药材的质量抓起,对生产工艺的规范化必然要加倍重视,对产品在市场流动和贮存期间的稳定性不得不更加关心。这就从中药产业整体上起到推动作用,从这一点看,说它是牵一发而动全身并不为过。但从研究和探索的角度讲,指纹图谱的这些表观特征到底在多大程度上反映了某一中药的成分与疗效相关的内在质量,还有待考察研究,而且不同的品种各有自己的特点和规律,加上现有的色谱分析技术对中药材这样复杂而带有模糊性的个体的解析仍然有它的局限,随着分析技术的不断发展和不同分析技术的互补和融合,必将经历一个由表及里的探索过程,不能华而不实地炒作。此外,由于上述所说中药这种天然产物受人类尚难以驾驭的自然环境影响而固有的不确定性和不稳定性,再加上某些人为造成的不稳定因素也给指纹图谱的研究增加了难度。目前在起步阶段对指纹图谱在看法和实践中的某些不一致和观点上的不协调,正是实践过程中的必然。因此,操作者、实施者、运作者、管理者应以平常的心态,实事求是,给自己和他人留出适当回旋的空间和时间,只有众多参与者的实践才能出真知,因为面对不确定的因素,我们都不是先知先觉。目前我国中药指纹图谱的实施,已由学术界实验研究进入到实际应用和作为法定质量标准(如目前国家药品监督管理局要求中药注射剂实施指纹图谱)的阶段,鉴于中药化学成分和药效作用的复杂性,以及市场流通的中药材质量的参差不齐和上市商品中成药生产的基础研究和质量监控的薄弱等,作为强行执行的质控措施,我们是否应该考虑:1、适合国情、民情和商情;2、先简后繁、先易后难、先宽后严;3、在专属性、重现性能满足指纹图谱的基本要求下,选用易于推广的方法和手段。评价指纹图谱的所谓基本要求,我们不妨以数码照相为比喻,用100万像素的数码相机,拍出的照片清晰度可能欠佳,但面貌准确可辨,制作成本低而易于推广,基本要求已经达到,对于大多数用户来说,不必非追求500万像素不可;4、研究阶段应该尽量“深入”,多搞“阳春白雪”,实践阶段应尽量“浅出”,侧重“下里巴人”,前者为后者的支持和后盾,使后者能够持续发展,逐步提高,形成有机的联系。现在在研究和实施中,对它的期望值不能太高,揠苗助长将使人望而却步,欲速则不达。但是“简单” “浅出”不等于粗制滥造,借“简单”“浅出”之名而滥竽充数,只能使指纹图谱断送前途,以形同虚设而告终。细想一下,譬如一幅简单笔触而栩栩如生的素描,看似简单,但更见功底之深厚,科学技术虽不能等同于文艺作品,但情同此理。其实这也是任何分析工作者的基本操守和质量控制的基本要求。不论采用何种分析技术,严密的实验设计、严格的操作和规范的器材和仪器都是不可忽视的。返观不少中成药的现行质量标准,其方法之粗糙、数据之随意,致使市场监控乏力,评价其质量犹如隔靴搔痒,就是粗制滥造的恶果。而少数生产企业的质量意识薄弱和商业的趋利追求,对实施指纹图谱视若桎梏,则是另一种制约指纹图谱研究和实施的负面因素。具有丰富经验并拥有高端技术的专家与生产实际的紧密结合,面对现实,对所研究的客体在实际环境和条件下的需求的了解是真正落实指纹图谱持续发展、逐步提高的重要一环。 从发展的眼光看,在中药新药研究的过程中,中药指纹图谱的研究如能结合药效和临床观察,还可以试图通过指纹图谱建立疗效与化学成分的关联。在这一方面,以色谱指纹图谱为例,不应陷入形而上学地将色谱的各个峰拆开来机械地一对一地“峰效结合”,而应该从色谱的整体特征考虑“谱效关系”,利用越来越先进的分析技术和强大的计算机计算功能和化学信息技术和算法对图谱“解码”,而药效研究也应该针对中药的特点有所创新,互动地阐明“谱”与“效”的关系,由于中医药是建立在我国古代哲学和文化基础上的体系,中医理论是用中国古代哲学观点对医疗实践的总结和概括,试图解答人体疾病的来龙去脉和防治疾病的道理,由于其理论基本是古典哲学概念的演绎,在今天看来,与其说是给出了答案,毋宁说是从宏观的角度对现代科学提出了问题,这与现代科学对一些未知世界的带有推测性质的答案实际是向未来的科学提出问题同样的道理。因而通过指纹图谱与药效的联系,阐明色谱中指纹峰的群体与整体疗效的关系不可能一蹴而就,套用现在已有的建立在化学合成药物研究基础上药理模型得出的“是”或“非”的结果,也许可以将指纹图谱的“化学表观特征”推进到“药效表观特征”;或者通过研究,得出的结果是对某个中药化学指纹图谱的否定,或者反过来是对某个药理试验结果的置疑。不管怎样,都是将中药质量这一“灰箱系统”的“灰度”降低,透明度提高,任何严肃的正结果或负结果都是对中药现代化的贡献。但是与中医传统理论的结合恐怕不是缺乏中医理论底蕴的化学分析工作者所能独立完成的,所以将是随着中医药现代化逐步深入的长期合作探索过程,甚至是一个历史过程,而且需要多学科的交叉和介入。

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