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Blood:陈竺院士与陈赛娟院士揭示白血病相关蛋白EEN 基因的基因组结构特征

来源:生物谷 2007-01-18 09:26

 

(陈竺院士  生物谷配图)
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       来自上海交通大学医学院附属瑞金医院,上海血液学研究所医学基因组学国家重点实验室(State  Key  Laboratory  for  Medical  Genomics),上海交通大学系统生物医学研究院(Shanghai  Center  for  Systems  Biomedicine),以及中科院上海生物化学与细胞生物学研究院的研究人员发现了白血病相关蛋白EEN(extra  eleven  nineteen,EEN)  基因的基因组结构特征,为进一步揭示白血病致病分子机理提供了重要的资料。这一研究成果发表在新鲜出炉(1月15日)的《Blood》杂志上。

        领导这一研究的是上海血液学研究所执行所长医学基因组学国家重点实验室主任陈赛娟院士,以及上海交通大学系统生物医学研究院主任陈竺院士。

        EEN(extra  eleven  nineteen)是一个新的人类急性白血病相关基因,在之前的研究中,刘盂珉等人与其它实验室合作,在一例儿童急性髓性血病中,克隆了一个与hrx基因融合的新基因,命名为EEN,并应用荧光染色体原位杂交技术将该基因定位于染色体l9pl3上。在这篇文章中,研究人员进一步解析了EEN基因的包括5’调控区域与转录起始位点(transcription  start  site,TSS)在内的基因组结构特征。

        研究结果表明,细胞转录激活因子Sp1可以结合在EEN启动子的guanine-cytosine  (GC)–stretch上,而且对于正常EEN的表达起着关键性的作用,而白血病相关融合蛋白AML1-ETO可以通过一个AML1结合位点异常反式激活(transactivate)EEN基因。众所周知,过量表达的EEN表现出致瘤特性(oncogenic  properties),比如NIH3T3细胞的潜在转换性,刺激细胞增殖,以及增加转录因子AP-11de活性。

        除此之外,鼠科造血EEN基因的逆转录转导(Retroviral  transduction)也会引起造血干细胞的自我更新与增殖。进一步的RNAi实验表明EEN的下调(down-regulation)会抑制Kasumi-1和HL60细胞的生长。

        这些实验结果表明EEN也许是一种与MLL或AML1转位有关的AML(急性髓系白血病)两种主要类型的常见靶标,EEN的过量表达也在白血病发生机制中扮演着重要的角色。

        另外近期研究人员也发现了琢-连结蛋白基因(alpha-catenin)可能就是白血病抑制基因,这一由中国科学院健康科学研究所研究员刘廷析以及上海交大等联合完成的研究成果深度解析了髓细胞(myeloid  cell)转换过程中5号染色体长臂(Chromosome  5q)缺失α-catenin基因(CTNNA1)的表观抑制作用,为了解基因与疾病之间关系,以及对骨髓增生异常综合症(myelodysplastic  syndrome,  MDS,一种白血病前期失序症)和急性粒细胞白血病(acute  myeloid  leukemia,AML)的治疗提供了重要资料。详细内容见中科院与上海交大发表《自然》子刊文章。    

原始出处:

Blood, 15 January 2007, Vol. 109, No. 2, pp. 769-777.
Prepublished online as a Blood First Edition Paper on September 21, 2006; DOI 10.1182/blood-2006-02-003517.

Aberrant transcriptional regulation of the MLL fusion partner EEN by AML1-ETO and its implication in leukemogenesis

Li-Heng Ma1,2, Han Liu1, Hui Xiong3, Bing Chen1, Xiao-Wei Zhang1, Yue-Ying Wang1, Huang-Ying Le1, Qiu-Hua Huang1, Qing-Hua Zhang1, Bo-Liang Li4, Zhu Chen1,2, and Sai-Juan Chen1,2,

1 State Key Laboratory for Medical Genomics, Shanghai Institute of Hematology, Ruijin Hospital affiliated to School of Medicine, Shanghai Jiao Tong University (SJTU), Shanghai, China; 2 Shanghai Center for Systems Biomedicine, SJTU, Shanghai, China; 3 Shanghai Laboratory of Disease and Health Genomics, Chinese National Human Genome Center at Shanghai; 4 Institute of Biochemistry and Cell Biology, Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences, Shanghai, China

The EEN (extra eleven nineteen) gene, located on chromosome 19p13, was cloned as a fusion with MLL from a patient with acute myeloid leukemia (AML) with translocation t(11;19)(q23;p13). In this study, we characterized the genomic structure of the EEN gene, including its 5' regulatory region and transcription start site (TSS). We found that Sp1 could bind to the guanine-cytosine (GC)–stretch of the EEN promoter and was critical for the normal EEN expression, whereas the leukemia-associated fusion protein AML1-ETO could aberrantly transactivate the EEN gene through an AML1 binding site. Of note, overexpressed EEN showed oncogenic properties, such as transforming potential in NIH3T3 cells, stimulating cell proliferation, and increasing the activity of transcriptional factor AP-1. Retroviral transduction of EEN increased self-renewal and proliferation of murine hematopoietic progenitor cells. Moreover, Kasumi-1 and HL60-cell growth was inhibited with down-regulation of EEN by RNAi. These findings demonstrate that EEN might be a common target in 2 major types of AML associated with MLL or AML1 translocations, and overexpression of EEN may play an essential role in leukemogenesis.

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