Genome Biol：揭示蛋白RBM5通过激活致癌蛋白HOXA9在急性髓系白血病中发挥重要作用

HOXA9蛋白在大多数急性髓性白血病（AML）病例中过度表达，并与患者的不良预后有关。然而，HOXA9 是一种在治疗上难以靶向的蛋白，因此科学家们一直在寻找间接消灭它的方法。

在一项新的研究中，来自美国圣犹大儿童研究医院的研究人员通过 CRISPR/Cas9 筛选，确定了 RBM5，并证实了 RBM5 表达与白血病细胞增殖之间的因果关系。这种联系是由 RBM5 在基因表达中作为 DNA 和 RNA 处理程序的新型双重功能驱动的。相关研究结果于2024年1月12日发表在Genome Biology期刊上，论文标题为“RNA-binding protein RBM5 plays an essential role in acute myeloid leukemia by activating the oncogenic protein HOXA9”。

HOXA9蛋白的过度表达是AML的一个特征，70%以上的AML病例都存在这种情况，而且往往预后不良。虽然这意味着它是一个有用的药物靶点，但该蛋白作为转录因子的作用使它 “无法利用药物进行靶向”，因为干扰HOXA9的药物可能会产生许多其他脱靶效应。

这启发了科学家们以不同的方法来解决这个问题，即研究与HOXA9一起发挥作用并依赖其发挥作用的蛋白。论文共同通讯作者、圣犹大儿童研究医院肿瘤细胞生物学系的Chunliang Li博士最近设计了一种无偏见的 CRISPR 筛选策略来确定 HOXA9 的作用靶点，基于此，他发现了一个机会网络。

Li说，“这是我的实验室自2017年成立以来的持续努力。我们在2019年初建立了这个独特的报告系统，这是第一个真实地代表HOXA9在白血病中表达的报告系统。”

这种CRISPR/Cas9筛选方法设计较为简单，但效果惊人。它涉及在HOXA9基因上添加一个荧光标签，并将它插入到白血病细胞系中。这样，人们就能通过观察这些白血病细胞中的荧光来追踪表达水平的差异。

Li说，“我们想找出一种更有针对性或更新的调节因子。因此，我们进行了无偏见的全基因组CRISPR筛选，以靶向细胞中表达的所有基因。”这让这些作者得以研究让HOXA9发出荧光的不同途径。令他们惊讶的是，剪接因子似乎是最具代表性的途径。

图片来自Genome Biology, 2024, doi:10.1186/s13059-023-03149-8。

Li说，“这让我们非常惊讶，因为剪接因子调控转录本的不同组合，但通常不调控转录本的水平。我们的数据表明，这类蛋白控制着HOXA9的表达水平。因此，我们假设剪接因子可能具有另一种功能，比如双重功能。”

最引人注目的蛋白是RNA结合蛋白RBM5。这些作者发现，与其他细胞类型相比，RBM5在白血病细胞中高度表达，而且它的DNA和RNA结合位点对它的致癌功能至关重要。虽然RBM家族包括重要的RNA剪接因子，但它们在DNA转录中的功能尚不清楚。为了解决RBM5/HOXA9的直接转录调控问题，这些作者建立了一种允许RBM5急性降解的系统。

Li解释说，“从细胞中去除RBM5蛋白后，HOXA9 mRNA水平立即显著降低。这种降低最早发生在两小时后，但并不影响HOXA9的剪接事件。”此外，被剥夺了产生RBM5能力的白血病细胞通过过表达HOXA9得到了挽救，进一步证明了这两种蛋白之间的联系。

这些结果让Li开始探索将这种蛋白作为治疗AML的药物靶点。

他说，“我们认为RBM5是一个很好的依赖基因，根据我们的功能测试，它应该是一个很好的靶点。如果我们能特异性地靶向这些蛋白的DNA结合亲和力，就应该能与其他现有疗法协同结合，靶向治疗HOXA9驱动的白血病。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Mengli Zhang et al. RNA-binding protein RBM5 plays an essential role in acute myeloid leukemia by activating the oncogenic protein HOXA9. Genome Biology, 2024, doi:10.1186/s13059-023-03149-8.

HOXA9 tracking reveals RBM5 dual function and therapeutic potential for acute myeloid leukemia
https://medicalxpress.com/news/2024-01-hoxa9-tracking-reveals-rbm5-dual.html