《自然》：免疫治疗耐药有新解！最新临床研究发现，靶向GDF-15有望破解实体瘤对免疫治疗耐药

所以突破治疗耐药的瓶颈，也是免疫治疗必须实现的目标。而今天更新的《自然》，就传来了相关喜讯：一项临床I/IIa期研究显示，靶向生长分化因子-15（GDF-15）的单抗药物visugromab (CTL-002) 与PD-1抑制剂（纳武利尤单抗）联合使用，可使一部分已对PD-1/L1抑制剂耐药的患者再度实现缓解，且缓解深度甚至能超越此前的免疫治疗，达到完全缓解！

对接受过免疫治疗等多轮系统性治疗的非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）、尿路上皮癌（UC）和肝细胞癌（HCC）患者，visugromab+纳武利尤单抗方案治疗的客观缓解率（ORR）均在20%左右，且均有患者实现完全缓解，整体缓解深度和持续时间都可圈可点，联合治疗方案也将继续推进临床探索[1]。

论文首页截图

选择GDF-15作为进攻免疫耐药的突破口，当然也是因为此前已有基础研究显示，多种实体瘤普遍存在GDF-15的高表达，且癌细胞可通过分泌GDF-15抑制T细胞募集[2]、诱导调节性T细胞发挥免疫抑制作用[3]。只能说，狡猾的癌细胞又抓到人体自带的弱点了，因为GDF-15原本是在母体对胎儿的免疫耐受中发挥重要作用的啊[4]。

而作为抗GDF-15单抗的visugromab首次崭露头角，则是在去年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，研究者口头报告了本次登上《自然》的临床研究GDFATHER初步疗效数据，当时就已有一例尿路上皮癌患者达到了完全缓解（CR），这回见刊的是研究I期和IIa期完整结果，I期研究还是经典的剂量探索“3+3”设计，II期则包括多种实体瘤队列，入组患者均接受过含PD-1/L1抑制剂在内的多轮系统性治疗（包括免疫单药或联合治疗）。

在I期剂量探索阶段，25例入组患者中有3例达到客观缓解，中位缓解持续时间（DoR）达到12.9个月，且其中1例CR患者还属于原发灶不明癌症；治疗期间对患者取样活检的分析也显示，visugromab抑制GDF-15可有效逆转肿瘤微环境免疫抑制，增加浸润到肿瘤的各类T细胞，尤其是CD3⁺GZMB⁺T细胞数量，为PD-1抑制剂见效创造条件。

研究I期阶段结果汇总

而基于癌症基因组图谱计划（TCGA）中各类实体瘤的GDF-15表达水平，研究方选择了非鳞NSCLC和UC作为II期研究评估visugromab+纳武利尤单抗方案疗效的主要癌症类型，后续才进一步扩展设置了HCC、黑色素瘤和微卫星稳定型（MSS）结直肠癌队列。

本次报告疗效数据时，II期研究的NSCLC队列共纳入27例患者，CR和部分缓解（PR）各有2例，且都为非鳞NSCLC患者（4/20），中位DoR超过15个月！而UC队列治疗的ORR则为18.5%（5/27），其中包括1例CR，中位DoR也达到16.4个月，目前已报告初步疗效评估数据的HCC队列ORR也达到20%（4/20），也含1例CR。

visugromab+纳武利尤单抗方案在研究II期阶段的疗效

特别值得一提的是，在接受visugromab+纳武利尤单抗方案治疗达到缓解的非鳞NSCLC和UC患者中，过半患者的缓解深度超越了此前的PD-1/L1抑制剂治疗（大多为一线且联合化疗），而CR更是绝大多数患者未曾达到的优秀疗效，这真的算是“1+1>2”了。

此外，II期研究也设置了生物标志物和免疫激活状态分析，证实visugromab+纳武利尤单抗治疗可有效激活干扰素-γ（IFN-γ）通路、上调CXCL9/10等募集T细胞的关键趋化因子表达，而治疗前患者的GDF-15水平也与免疫抑制状态相关，它和PD-L1表达水平（9例缓解患者中5例为PD-L1 TPS>5）可作为后续指导治疗选择的潜在标志物。

参考文献：

[1]Melero I, De Miguel Luken M, De Velasco G, et al. Neutralizing GDF-15 can overcome anti-PD-1 and anti-PD-L1 resistance in solid tumours[J]. Nature, 2024.

[2]Haake M, Haack B, Schäfer T, et al. Tumor-derived GDF-15 blocks LFA-1 dependent T cell recruitment and suppresses responses to anti-PD-1 treatment[J]. Nature Communications, 2023, 14: 4253.

[3]Wang Z, He L, Li W, et al. GDF15 induces immunosuppression via CD48 on regulatory T cells in hepatocellular carcinoma[J]. Journal for immunotherapy of cancer, 2021, 9(9): e002787.

[4]Wischhusen J, Melero I, Fridman W H. Growth/differentiation factor-15 (GDF-15): from biomarker to novel targetable immune checkpoint[J]. Frontiers in Immunology, 2020, 11: 951.