PNAS：揭示促分泌素发挥作用背后的分子机制

神经递质和激素的囊泡释放依赖于胞吐作用/跨SNARE复合体的动态组装，其会通过小突触泡蛋白、突触融合蛋白和SNAP-25的顺序相互作用来发挥功能。近日，一篇发表在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上题为“A hydrophobic groove in secretagogin allows for alternate interactions with SNAP-25 and syntaxin-4 in endocrine tissues”的研究报告中，来自瑞典卡罗琳学院等机构的科学家们通过研究开始着手新方法来影响激素的释放，从而减少创伤后应激障碍（PTSD，Post-traumatic stress disorder）患者机体的压力反应。

文章中，研究人员发现了促分泌素（secretagogin），其能调节最基本和最不可或缺的神经递质和激素的释放。这项研究中，研究人员通过揭示释放机器的两种核心蛋白（SNARE）之间的相互作用，识别出了促分泌素所扮演的关键角色；同时他们还识别出了促分泌素的新伴侣，促分泌素是一种在突触中尤为丰富的钙离子感应蛋白，其新伙伴名为突触融合蛋白-4（syntaxin-4），其是囊泡向释放位点移动所必需的；另一个更早发现的伴侣则是snap-25，这些蛋白对于SNARE复合体都非常重要，促分泌素与snap-25之间结合的亲和力要高于与突触融合蛋白-4的结合。

揭示促分泌素发挥作用背后的分子机制

图片来源：Proceedings of the National Academy of Sciences (2024). DOI:10.1073/pnas.2309211121

研究者Robert Schnell教授说道，这一点非常重要，因为根据化学原理，一旦snap-25参与其中的话，促分泌素就会交出突触融合蛋白-4标记的货物囊泡从而让其释放。这些数据与早期研究结果相一致，结果表明，缺乏促分泌素或会明显损伤第二阶段的释放，这或许涉及到将囊泡运输到释放位点，这一原理和促分泌素的表达或许与很多兴奋性的神经内分泌组织有关，比如下丘脑和胰腺等。

随后研究人员利用蛋白质生物化学、结构生物和细胞模型进行了相关研究，同时对蛋白复合体进行了晶体分析，并利用X-射线晶体学技术确定了这三种蛋白复合体的结构。这些新的信息或能支持科学家们开发阻断促分泌素- SNARE相互作用的抑制剂，目前存在一种全新的药物开发原理，即小分子或许能以一种特性细胞类型的方式来影响激素释放的速率。综上，本文研究结果表明，促分泌素或能通过差异化的蛋白质相互作用来调节囊泡激素释放的速率和精确度。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Edit Szodorai, Zsofia Hevesi, Ludwig Wagner, et al. A hydrophobic groove in secretagogin allows for alternate interactions with SNAP-25 and syntaxin-4 in endocrine tissues, Proceedings of the National Academy of Sciences (2024). DOI: 10.1073/pnas.2309211121