J Exp Clin Cancer Res: Flavokawain A是膀胱癌PRMT5的天然抑制剂

膀胱癌是世界上最常见的泌尿系肿瘤，复发率和死亡率都很高。尽管近十年来应用了许多新的治疗方案，但在临床实践中并没有从根本上改善预后。到目前为止，使用被广泛接受的药物的局部或全身化疗仍然是辅助手术治疗bc的最佳治疗干预措施。

尽管免疫检查点抑制剂(ICIS)已成为治疗晚期疾病的有效替代药物，并在部分BC患者中显示出持久的反应，但不幸的是，总体应答率仅约为15%-25%。为了改善BC患者的预后，迫切需要探索更多的治疗靶点，寻找合适的药物来治疗BC。

图片来源：https://doi.org/10.1186/s13046-022-02500-4

近日，来自中国医科大学第一医院的研究者们在J Exp Clin Cancer Res杂志上发表了题为“Flavokawain A is a natural inhibitor of PRMT5 in bladder cancer”的文章，该研究有力地表明PRMT5是膀胱癌潜在的表观遗传学治疗靶点，FKA可以作为PRMT5的靶向抑制剂用于膀胱癌的治疗。

蛋白质精氨酸甲基转移酶(PRMTs)通过调节癌症中的精氨酸甲基化来调节蛋白质的生物活性，并日益被认为是潜在的药物靶点。靶向PRMT的抑制剂目前处于临床试验的早期阶段，需要更多的候选药物。黄腐卡因A(Flavokawain A，FKA)是从卡瓦植物中提取的一种潜在的治疗膀胱癌的化疗药物，但其作用机制尚不清楚。

在本研究中，研究者首先确定了II型PRMT PRMT5在BC组织样本中的作用，并进行了细胞学实验。然后，研究者利用生物信息学工具，包括计算模拟、虚拟筛选、分子对接和能量分析，确定PRMT5抑制剂用于BC治疗的潜在用途。通过体内外联合免疫印迹试验和突变试验来阐明PRMT5抑制剂的分子机制。生物层干涉法、CETSA和下拉试验等药理学实验进一步用于提供复杂结合过程的直接证据。

在PRMTs中，PRMT5被确定为BC的治疗靶点。PRMT5在BC中的表达与预后不良相关，调控其表达可影响癌细胞的生长。通过筛选和广泛的实验验证，研究者认识到一种天然产物FKA是一种小的新的PRMT5抑制分子。研究者注意到该产物在体外和体内都能通过抑制PRMT5而抑制BC的作用。研究者进一步证明FKA通过与PRMT5的Y304和F580结合来阻断组蛋白H_2A和H_4的对称精氨酸二甲基化。

针对PrMT5调节组蛋白精氨酸甲基化的FKA在BC中的图谱摘要

图片来源：https://doi.org/10.1186/s13046-022-02500-4

综上所述，研究者系统地分析了PRMT家族在BC中的作用，证实PRMT5与BC的恶性特性高度相关，可能是一个理想的表观遗传治疗靶点。作为第一个天然的PRMT5小分子抑制剂，FKA对BC有很强的抑制作用，值得进一步开发应用于临床。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Shuangjie Liu et al. Flavokawain A is a natural inhibitor of PRMT5 in bladder cancer. J Exp Clin Cancer Res. 2022 Oct 5;41(1):293. doi: 10.1186/s13046-022-02500-4.