PNAS：哈佛-麻省团队开发出能“窥探”人肝脏再生过程的新模型

肝病是一种常见且危害性极大的疾病。据保守数据估计，全世界肝病患者已超过7亿，其中中国慢性肝病患者超过4亿。全球每年因肝病导致的死亡人数约200万。然而目前仍缺乏有效的药物以及可用于移植的器官。

众所周知，肝脏具有再生能力：即使70%的肝被切除，剩余的组织仍可以在几个月内再生出原始大小的肝脏。

大多数需要肝移植的患者都患有慢性疾病，如病毒性肝炎、脂肪肝或癌症。如果能有可靠的方法刺激肝脏自行再生，就可以避免肝移植手术；或者用于帮助捐赠的肝脏供体在移植后再生。

此前的啮齿动物研究已经提供了许多关于肝脏再生的见解，但在人体中进行平行实验显然是不可能的。因此，对于人类肝脏的再生过程科学家们仍知之甚少。

近日，发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上的一项新研究中，来自哈佛-麻省理工健康科学与技术学院的研究团队开发了一个新模型用来模拟人类肝脏再生的多个方面，并确定了一些发挥关键作用的分子。该模型可以提供无法从小鼠或其他动物研究中收集到的信息，从而让科学家们可以更精确地追踪肝脏再生的相关过程。

在这项新研究中，通过回顾此前已发表的小鼠相关研究，研究人员对肝损伤或疾病后激活的一些再生途径有了充分了解。其中一个关键因素是肝细胞和血管内皮细胞之间的相互作用：肝细胞产生有助于血管发育的因子，而内皮细胞产生有助于肝细胞增殖的生长因子。此外，还有另一个重要因素是血管中的流体流动。在小鼠中，血流量的增加可以刺激内皮细胞产生促进再生的信号。

为了建立所有这些相互作用的模型，该团队开发了一个称为结构血管化肝脏集合的微流控芯片平台（SHEAR），以模拟人类肝脏再生的多个方面。SHEAR能够控制血流动力学变化以模拟肝损伤和再生过程中发生的变化，并支持生物化学输入的管理，例如细胞因子和与内皮细胞的旁分泌相互作用。

SHEAR的设计使生长因子等分子可以在血管和肝细胞之间流动，还允许研究人员轻松敲除特定细胞中的相关基因，以观察敲除后对整个系统的影响。

他们通过SHEAR分析发现，增加的液体流量本身并不会刺激肝细胞进入细胞分裂周期。然而，如果它们还传递炎症信号，如白细胞介素1β（IL1β），肝细胞就会开始进入细胞分裂周期。随后，研究人员测量在这一过程发挥作用的一系列因子。

根据早期的小鼠研究，一些因子是已知的，但还有一些是以前在人类细胞中从未见过的，其中包括一种名为前列腺素E2（PGE2） 的分子。

研究人员在SHEAR中发现了高水平的PGE2分子。此前有研究表明，该分子也参与斑马鱼的再生。通过敲除内皮细胞中负责PGE2生物合成的基因，研究人员证实这些细胞是PGE2的来源，PGE2诱导人原代肝细胞进入细胞周期。

总的来说，这项研究提供的数据强调了多细胞模型的重要性，该模型再现了高水平的组织功能，并表明SHEAR平台可以用于发现和验证促进人类肝脏再生的条件。

该团队希最终能利用这项研究中确定的分子来帮助治疗肝衰竭患者；或者，医生可以将这些分子作为生物标志物来确定患者肝脏自行再生的可能性。

该研究通讯作者、多尺度再生技术实验室主任Sangeeta Bhatia教授说：“当患者出现肝功能衰竭时，就必须要进行移植，因为你不知道他们的肝脏能否自行恢复。但如果我们知道哪些患者的肝脏具有强大的再生能力，那么需要做的就是使他们的病情稳定，从而避免了肝移植。”