Nature子刊：长非编码RNA Nron抗骨质疏松的功能基序

长的非编码RNA广泛参与多种疾病过程。尽管如此，它们在骨吸收中的调节作用尚不明确。在这里，作者认为lncRNA nron是骨吸收的关键抑制因子。作者证明，破骨细胞Nron基因敲除小鼠表现出骨量减少的表型，骨吸收活性增加。相反，破骨细胞Nron转基因小鼠表现出较低的骨吸收和较高的骨量。此外，Nron在药理上的过表达抑制了小鼠骨吸收，但也引起了明显的副作用。为了将副作用降到最低，作者进一步确定了Nron的一个功能基序。向破骨细胞输送Nron功能基序可有效逆转骨丢失，且无明显副作用。在机制上，NRON的功能基序与E3泛素连接酶CUL4B相互作用，调节ERα的稳定性。这些结果表明，Nron是一种关键的骨吸收抑制因子，lncRNA功能基序可能被用于治疗副作用风险较小的疾病。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-021-23642-7

骨质疏松性骨折对老年人的健康有灾难性的影响。虽然目前抗骨吸收和合成性骨质疏松药物对抑制骨质疏松性骨折有效，但这两种方法都存在各种副作用。因此，确定一种新的治疗和逆转骨质疏松症的药物靶点是必要的。长链非编码RNA (Long non - coding RNA, lncRNAs)已通过转录或转录后水平的多种分子机制成为基因表达或蛋白质功能的重要调控因子。越来越多的lncRNA与各种疾病过程有关，并被认为具有重要的诊断和治疗潜力。为了鉴定具有功能的lncRNA，确定lncRNA的进化保守性是一种有效的策略。到目前为止，尽管已经鉴定了几十个进化保守的lncRNA，但只有少数的lncRNA被报道含有保守的功能基序。此外，lncRNAs药物在体内的副作用也不容忽视。LncRNAs的副作用是否可以通过使用功能基序而不是全长LncRNAs来减少，目前还不清楚。因此，识别赋予lncRNAs细胞活性的功能基序是发展核酸治疗的一种策略。

最近，lncRNAs在骨稳态中的调节作用已经被认识到。例如，据报道，Bmncr、Orlnc1和lnc-OB1参与了骨形成过程。此外，作者的研究小组报告，成骨细胞靶向输送lnc-ob1可以改善去卵巢小鼠的骨丢失表型。这些报告强调，lncRNAs可能被用作基于核酸的治疗骨质疏松症的潜在药物。尽管很少有研究报道lncRNAs在体外可以调节破骨细胞的分化。然而，就我们所知，lncRNAs在体内控制骨吸收的生物学作用及其治疗潜力尚未确定。

在这里，作者认为lncRNA Nron是骨吸收的负性调节因子。破骨细胞特异性Nron基因敲除可激活骨吸收。然而，Nron在破骨细胞中的过表达抑制了骨吸收。全长Nron药理给药能有效抑制去卵巢骨质疏松小鼠的骨吸收，但有明显的副作用。为了进一步减少Nron在骨质疏松症治疗中的副作用，作者确定了Nron的功能基序。有趣的是，Nron功能基序的使用显著减少了副作用，同时保持了与全长Nron相同的疗效。在机制上，Nron通过功能基序与E3连接酶CUL4B相互作用，调节破骨细胞中ERα的稳定性。作者的研究表明Nron是骨吸收的关键负性调节因子，初步揭示了lncRNA功能基序可以作为替代的功能分子用于疾病的治疗，以减少以lncRNA为基础的药物可能的药理副作用。

具有代表性的μCT图像显示假手术组、去卵巢组、去卵巢载体组和去卵巢-Nron组小鼠股骨的三维骨结构

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-021-23642-7

本研究主要针对Nron及其功能模体的抗骨吸收作用及其治疗潜力进行综述。尽管作者观察到Nron功能基序的应用消除了脾肿大的副作用，但Nron引起脾肿大的机制仍不清楚，因此需要进一步的研究。同时，了解Nron功能基序正常功能所需的必要序列是否进一步缩小也是有价值的。

综上所述，作者在体内筛选出一种能抑制骨吸收的nncRNA Nron，并评价了Nron及其功能基序在治疗骨质疏松症中的作用。此外，作者发现在体内应用lncRNA基因治疗可能会引起不可忽视和不可预见的副作用。最重要的是，作者目前的研究提供了确定lncRNA的功能基序的证据，这些基序可能被用来消除基于lncRNA的基因治疗方法的潜在副作用。综上所述，lncRNAs的功能基序在抗击疾病方面显示出巨大的治疗潜力，如抑制骨质疏松的过度骨吸收。(生物谷 Bioon.com)

参考文献

Fujun Jin et al. A functional motif of long noncoding RNA Nron against osteoporosis. Nat Commun. 2021 Jun 3;12(1):3319. doi: 10.1038/s41467-021-23642-7.