《免疫学》：科学家发现生命早期压力诱导神经突触损伤的机制！或影响儿童用药

童年时期经历虐待和情感忽视等压力事件，会对一个人的行为、情感、认知等产生持久深远的影响。大量流行病学研究提出，早期生活压力与成年后抑郁症、焦虑症等心理障碍的患病风险密切关联。

当大家将目光聚焦于早期生活压力对大脑结构和功能的改变时，有证据表明，早期生活压力可能导致突触丢失和神经回路连接异常，进而引发行为和情绪的异常表现，但是其中具体机制并不明了。

近日，韩国科学技术研究院的Won-Suk Chung等人的最新研究成果发表在Immunity期刊上，为我们解开了这个疑惑，揭示早期生活压力捣毁神经突触的机制。

他们发现，早期生活压力条件下产生的糖皮质激素通过激活相应受体，能够促进星形胶质细胞吞噬神经突触，导致兴奋性突触丧失。

将星形胶质细胞上与吞噬相关的关键蛋白MERTK，或糖皮质激素受体敲除，能够很大程度上防止经历早期生活压力的小鼠发生兴奋性突触丢失、神经元活动异常、行为异常的现象[1]。

论文首页截图

在之前的工作中，Won-Suk Chung等人发现，大脑胶质细胞表达多种受体，如MEGF10和MERTK。其中，星形胶质细胞凭借这些受体来特异性吞噬兴奋性突触，而小胶质细胞则特异性吞噬抑制性突触。通过修剪多余的枝丫，胶质细胞维持着神经回路的稳态和可塑性，对于认知功能至关重要[2]。

此次，他们从FDA批准用于临床的2261种化合物中，鉴定出38种增强星形胶质细胞吞噬作用、15种抑制其吞噬作用的化合物。在增强吞噬作用的化合物里，有32%属于人工合成的糖皮质激素。

影响星形胶质细胞吞噬作用的药物

这引起了研究者们的注意。糖皮质激素是应激事件中由肾上腺分泌的应激激素，经血液传递，与相应受体结合来调节各种细胞反应。

研究结果显示，糖皮质激素处理的48小时内，星形胶质细胞中的Mertk mRNA保持较高水平，而MEGF10等其它吞噬相关受体的mRNA水平没有发生改变；使用糖皮质激素受体（GR）拮抗剂米非司酮，可以有效阻断糖皮质激素的这种效果。

借助遗传学手段敲除或过表达MERTK等吞噬相关受体，也可以得到同样的结论，即糖皮质激素的强化效果，是通过激活星形胶质细胞上表达的糖皮质激素受体、诱导MERTK表达来实现的。

糖皮质激素会引起星形胶质细胞中的吞噬相关受体MERTK表达水平增加

难道说，压力正是通过糖皮质激素，来让星形胶质细胞胃口大开、疯狂啃食突触的吗？

通过将新生儿小鼠与母鼠隔离，研究者们构建了早期生活压力小鼠模型（ESD）。

结果显示，早期生活压力小鼠的感觉皮层、运动皮层、额叶皮质等大脑区域里，星形胶质细胞中的糖皮质激素受体被激活，MERTK表达、溶酶体数量显著增加；小鼠的兴奋性突触数量显著减少，而抑制性突触数量无明显变化。

ESD小鼠的星形胶质细胞

接下来，研究者们发现，借助遗传学手段使小鼠星形胶质细胞上的糖皮质激素受体或MERTK特异性缺失，都可以防止早期生活压力引起星形胶质细胞吞噬作用增强、兴奋性突触丧失。

更重要的是，高架十字迷宫、三箱社交、悬尾试验等测试结果显示，星形胶质细胞上的糖皮质激素受体或MERTK特异性缺失后，小鼠由早期生活压力引起的焦虑状态、社交障碍、抑郁等症状得到了明显改善，基本正常化。与之相符，神经元活动监测结果也提示，这些小鼠神经元异常放电现象减少。

糖皮质激素受体缺失时，小鼠行为测试结果

进一步研究结果显示，在早期生活压力条件下，星形胶质细胞更偏向于吞噬GABA能兴奋性突触，而不是谷氨酸能兴奋性突触。而且，小胶质细胞吞噬抑制性突触的作用没有受到任何影响。

如此来看，早期生活压力对胶质细胞造成的不同影响，会引起大脑神经回路中兴奋性突触和抑制性突触被不同程度地“吃掉”、稳态失衡，从而导致小鼠异常的行为症状和神经元放电现象。

另外，利用模仿新生儿的人类皮层类器官（hCO，320天大）进行实验，研究者们也观察到，糖皮质激素能够诱导星形胶质细胞的糖皮质激素受体、MERTK表达水平提高，并促进其过度吞噬突触。这说明，压力通过糖皮质激素受体-MERTK途径来促进星形胶质细胞吞噬突触，这个机制可能在啮齿类动物和人类之间保守。

糖皮质激素处理促进人类皮层类器官中的星形胶质细胞吞噬突触

总体来说，Won-Suk Chung及其同事们发现，压力诱导产生的糖皮质激素，能够通过糖皮质激素受体-MERTK途径来促使星形胶质细胞“吃掉”更多的兴奋性突触，从而引起早期生活压力导致的异常行为。

关于小胶质细胞为何不受早期生活压力的影响，研究者们认为，这可能是由于在生命早期、大脑发育的关键阶段，小胶质细胞的糖皮质激素受体表达量较低，这限制其对压力引发的糖皮质激素做出反应。

这项研究成果提示我们，星形胶质细胞中的糖皮质激素受体-MERTK途径或许还与其它应激引起的脑部疾病相关，如精神分裂症。研究者们还强调到，目前儿童发生各种原因引起的炎症反应时，常使用糖皮质激素药物，现在需要我们对这些治疗方法进行重新评估。