辉瑞发布XELJANZ治疗RA患者上市后所需安全性研究结果

辉瑞宣布了类风湿关节炎（RA）药物XELJANZ（tofacitinib，托法替尼）最近完成的上市后安全性研究ORAL Surveillance（A3921133；NCT02092467）的共同主要终点结果，分析显示，预先指定的非劣效性标准没有得到满足。

辉瑞介绍，ORAL Surveillance研究的主要目的是评估两种剂量（5毫克和10毫克，每天两次）的托法替尼与TNF抑制剂（TNFi）相比，用于治疗50岁或以上、至少有一个额外心血管（CV）危险因素的类风湿关节炎（RA）患者的安全性。该研究的共同主要终点是在主要心血管不良事件（MACE）和恶性肿瘤（不包括非黑色素瘤皮肤癌 [NMSC]）方面，与TNFi相比，托法替尼具有非劣效性。

结果显示，在对托法替尼联合剂量与TNFi进行初步比较后发现，不符合预先规定的非劣效性标准，研究未达到共同主要终点。根据预先指定的二级比较，两种剂量的托法替尼治疗组在主要终点方面没有差异。

这项研究是美国FDA要求的上市后试验，包括了4362名接受研究治疗的受试者，初步分析发现，托法替尼治疗组出现了135例MACE患者和164例恶性肿瘤患者（不包括NMSC）。基于Cox比例风险模型分析显示，托法替尼组有98例发生心血管事件，而TNFi组只有37例；122名服用托法替尼的患者发生了癌症，而42名服用TNFi的患者发生了癌症。根据该药物治疗患者的报告数据分析，最常见的MACE是心肌梗死，最常见的恶性肿瘤（不包括NMSC）是肺癌。在已知的MACE和恶性肿瘤危险因素患病率较高的受试者中（如年龄较大、吸烟），所有治疗组的MACE和恶性肿瘤事件发生率都较高。

这一结果并不完全令人感到惊讶，因为近年来JAK抑制剂的药物警告层出不穷。2019年，美国FDA曾警告称，每天两次服用10毫克Xeljanz会增加患者血栓形成的风险，并可能导致死亡。辉瑞已经指出了安全性问题，并将上市后研究中的患者改为5毫克剂量，美国FDA对此非常关注，并对该药物发出了黑框警告。几个月后，欧洲药品管理局（EMA）也发出警告，建议在面临高血栓风险的患者中，应谨慎使用任何剂量的Xeljanz。

但是辉瑞指出，目前尚未获得该研究的完整结果，除了共同主要终点，还包括但不限于次要终点，如肺栓塞的发生、受试者的死亡率以及疗效数据。辉瑞正与美国FDA以及其他监管机构合作，在获得完整的结果和分析后进行监管审查。

与之前的托法替尼研究不同，ORAL Surveillance研究专门用于评估该药物对于心血管事件和恶性肿瘤的风险，因此要求受试者年龄为50岁或以上，并且在筛查时至少有一个额外的心血管风险因素。这项研究中的所有受试者也需要有接受甲氨蝶呤治疗的背景才能入选。

XELJANZ（tofacitinib，托法替尼）是一种janus激酶1（JAK1）和janus激酶3（JAK3）的抑制剂，其干扰JAK-STAT信号通路，通过抑制炎症介质的产生和抑制关节组织中STAT1依赖性基因迅速改善疾病。该药物在美国已被被批准用于四种适应症：1）接受甲氨蝶呤治疗失败后的中度至重度活动性RA成人患者，2）接受疾病修饰抗风湿药物（DMARD）治疗失败后的活动性银屑病关节炎（PsA）成人患者，3）接受肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）治疗失败后出现中度至重度活动性溃疡性结肠炎（UC）的成人患者，4）2岁或2岁以上活动性多关节病程的青少年特发性关节炎（pcJIA）患者。

第四项适应症于2020年9月获得最新批准，其标志着托法替尼成为美国第一个也是唯一一个用于治疗pcJIA的JAK抑制剂。但现在看来，该药物的心血管和致癌风险使其市场营销面临更大的挑战。除此之外，辉瑞还面临着来自肿瘤坏死因子抑制剂的市场竞争，比如艾伯维的Humira（修美乐），以及另一个强大的JAK抑制剂对手——艾伯维的Rinvoq。后者已经获得批准治疗RA，艾伯维也在寻求对Rinvoq治疗溃疡性结肠炎的适应症批准。

虽然辉瑞研发管线中也有多款第二代JAK抑制剂正在研发中，但随着艾伯维Rinvoq获得批准，以及未来18个月将有不止一种新药进入市场，这一领域正变得越来越拥挤，加尔表示，“已经无法确定辉瑞的战略是否会发挥作用。”预计辉瑞2020年财务报告中Xeljanz的销售额为24亿美元，2025年该产品将达到销售峰值，但仅为28亿美元，并将于2026年失去专利保护。

目前，辉瑞在JAK抑制剂方面的后续研究主力为abrocitinib。该公司预计美国FDA将在今年4月对这款治疗特应性皮炎的药物做出审批决定。这将使辉瑞与赛诺菲/再生元的重磅畅销药Dupixent（可能还有Rinvoq）同台竞争。艾伯维也在瞄准特应性皮炎市场，并期待美国FDA在今年下半年做出裁决。

辉瑞预计abrocitinib治疗特应性皮炎的年销售额将达到30亿美元，但鉴于该领域竞争非常激烈，分析师对此表示怀疑。而且围绕着整个JAK抑制剂的安全问题持续困扰着分析师。 (生物谷Bioon.com）