Nature Communications ：研究证明摄入丙氨酸能有效的抑制SMARCA4/2缺失的肿瘤生长

SWI/SNF复合物是一类ATP依赖的染色质重塑复合物，通过改变染色质结构和组装来调控基因的表达。该复合物在维持细胞的正常生长和发育中起着关键的调控作用。

近年来的癌症基因组测序表明SWI/SNF复合物中的基因编码突变或表达异常常常与癌症的发生和发展密切相关。这些突变SWI/SNF导致复合物功能的丧失或异常，从而影响基因的表达调控、细胞周期控制和染色质稳定性等。这些异常功能的SWI/SNF复合物可能导致肿瘤细胞的增殖、侵袭和耐药性增加，从而影响肿瘤的发展和预后。

SMARCA4（BRG1）和SMARCA2（BRM）是SWI/SNF染色质重塑复合物中的两个类似的ATP酶，常常在癌症中失活。在100% 的高钙血症型卵巢小细胞癌和接近10%的非小细胞肺癌病人中会同时缺失SMARCA4/2。 遗憾的是，针对这种突变导致的肿瘤，在临床上目前尚无特定的靶向治疗方法。传统的化疗一直作为一线治疗手段。

近日，来自加拿大麦吉尔大学以及英属哥伦比亚大学的研究人员在《自然》出版社旗下期刊Nature Communications 上发表了题为：Alanine Supplementation Exploits Glutamine Dependency Induced by SMARCA4/2-Loss 的研究论文。该研究证明摄入丙氨酸能有效的抑制SMARCA4/2缺失的肿瘤生长。并且丙氨酸摄入能够有效地协同化疗药物，进一步限制SMARCA4/2缺失的肿瘤的生长。

在这项研究中，研究人员通过基因组学和代谢组学研究方法，发现SMARCA4/2双重缺失会抑制关键的葡萄糖转运蛋白GLUT1的表达，导致葡萄糖摄取不足和糖酵解减少，同时会增加对氧化磷酸化（OXPHOS）的依赖以弥补糖酵解减少导致的能量不足。因此，SMARCA4/2缺失的肿瘤细胞对氧化磷酸化的抑制高度敏感。

由于SMARCA4/2缺失的肿瘤细胞没法获取足够的葡萄糖以作为碳源维持生存，他们转而会摄入大量的谷氨酰胺并通过谷氨酰胺代谢作为碳源的代偿途径。 因此，SMARCA4/2缺失的肿瘤细胞对谷氨酰胺代谢的抑制高度敏感。

通过CRISPR screen, 研究人员进一步发现，SLC38A2是SMARCA4/2缺失的肿瘤细胞主要依赖的谷氨酰胺转运蛋白，并且其在肿瘤中高表达。抑制该转运蛋白能特异性的杀死SMARCA4/2缺失的肿瘤细胞。表明SLC38A2是针对SMARCA4/2缺失的肿瘤的一个重要的靶点。

由于没有针对SLC38A2的抑制剂，研究人员提出一个氨基酸竞争的方法来有效抑制SLC38A2并限制肿瘤生长。考虑到SLC38A2能同时摄入丙氨酸和谷氨酰胺，研究人员认为加入额外的丙氨酸能够跟谷氨酰胺竞争SLCA38A2进而减少谷氨酰胺摄入，最终导致肿瘤的生长抑制。该假设得到了很好的验证。单独增加丙氨酸能够明显的较少肿瘤细胞谷氨酰胺的摄取并有效的抑制SMARCA4/2缺失的肿瘤的生长。此外丙氨酸能有效的协同化疗药物Cisplatin以及氧化磷酸化抑制剂IACS-010759，并抑制SMARCA4/2缺失的肿瘤。

值得注意的是，丙氨酸的抗肿瘤作用所需剂量相当于人体管理糖尿病的推荐剂量。此外，丙氨酸的膳食补充易得、安全且低成本。因此，与一般难以在患者中实施的饮食限制方法相比，丙氨酸补充可方便地应用于当前的治疗方案，以更好地治疗这些具有侵袭性的癌症。

总的来说， 该研究表明SMARCA4/2缺失的肿瘤细胞在代谢上进行了重编程，减少了葡萄糖的利用转而增加了对谷氨酰胺的利用。这种代谢上的变化使得他们并且对氧化磷酸化，谷氨酰胺代谢的抑制非常敏感。单独的丙氨酸摄入就能有效阻断谷氨酰胺的摄取并且足以抑制肿瘤生长。此外，丙氨酸摄入还能与氧化膦酸胡抑制剂或常用化疗药物产生协同作用，并表现出显著的抗肿瘤活性。