反义寡核苷酸：靶向外显子11的反义寡核苷酸在体外部分挽救NF2相关神经鞘瘤病的表型

NF2相关神经鞘瘤病(101000)是一种常染色体显性遗传病，由NF2肿瘤抑制基因(22q12.2)的功能丧失(LOF)变异引起。报告的发病率在28,000到40,000之间，这种疾病的特点是存在双侧前庭神经鞘瘤，临床表现为听力损失、耳鸣和失衡。

与NF2相关的SWN的共同特征包括颅骨、脊髓、周围神经和真皮内神经鞘瘤；颅骨和脊髓脑膜瘤；以及固有的中枢神经系统肿瘤，通常是脊椎室管膜瘤。尽管肿瘤的性质是良性的，但由于其多样性和解剖位置，肿瘤的发病率很高，这会导致疼痛和神经功能障碍，从而降低生活质量和预期寿命。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.omtn.2022.10.026

近日，来自德国普约尔研究所(IGTP)的研究人员在Molecular Therapy: Nucleic Acids杂志上发表了题为“Antisense oligonucleotides targeting exon 11 are able to partially rescue the NF2-related schwannomatosis phenotype in vitro”的文章，该研究揭示了靶向外显子11的反义寡核苷酸在体外部分挽救NF2相关神经鞘瘤病的表型。

NF2相关神经鞘瘤病(NF2-Related SWN)是一种常染色体显性遗传性疾病，由NF2基因功能变异缺失引起，该基因编码Merlin蛋白，以神经系统多发性肿瘤的发展为特征。这种疾病的临床表现是多种多样的，与遗传的生殖系变异的类型有关。

在本研究中，研究者测试了磷二酰吗啉低聚物(PMOS)是否可以用于纠正内含子-外显子边界区域内±13处的变异引起的剪接信号，并表明为这些变异设计的PMO不构成治疗方法。此外，研究者评估了使用PMOS来降低NF2截断变体的影响的严重性，目的是通过诱导携带外显子的变体的框内缺失来在体外产生较温和的亚型异构体。

研究者能够特异性地诱导跳过外显子4、8和11，将NF2基因的阅读框架维持在cDNA水平。只有外显子11的跳过产生了亚型Merlin(Merlin-E11)，它能够部分挽救NF2相关SWN患者原代成纤维细胞培养中观察到的表型，这对于携带外显子11截断变异的患者的治疗是令人鼓舞的。

E11 PMO处理NF2(+/-)成纤维细胞诱导肌动蛋白细胞骨架结构的改善

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这项工作是使用体外反义治疗作为个体化治疗NF2相关SWN患者的概念的证明，该患者在NF2基因第11外显子上存在种系截断变异。本研究方法在靶向外显子11时显示了令人鼓舞的结果，尽管在考虑进一步的体内或临床前测试之前，需要进行进一步的表征分析，以更好地表征Merlin-E11的功能。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Núria Catasús et al. Antisense oligonucleotides targeting exon 11 are able to partially rescue the NF2-related schwannomatosis phenotype in vitro. Mol Ther Nucleic Acids. 2022 Nov 4;30:493-505. doi: 10.1016/j.omtn.2022.10.026