Nature子刊：偏向性信号传递使得普乐沙福更有效地动员造血干细胞

2021年6月18日讯/生物谷BIOON/---你的免疫系统总是忙于对抗来袭的威胁。人类免疫系统由一系列细胞组成，当细胞短缺时，会影响它的表现。比如，这种情形在化疗后的癌症患者中可以观察到。这是因为化疗靶向你体内的所有细胞，包括骨髓中的造血干细胞，而这些干细胞本应经过分化后产生新的免疫细胞。这意味着免疫系统缺乏细胞来对抗新的感染。

有一些药物可以从骨髓中动员造血干细胞，以便在治疗后将动员的造血干细胞送回相同患者的体内。随后，它们产生新的免疫细胞，使身体能够再次对抗来袭的威胁。但此前，我们对这些药物的工作原理缺乏详细了解。

如今，来自丹麦哥本哈根大学的研究人员在小鼠身上进行了一项新的研究，展示了这样的药物是如何在细胞层面上发挥作用的，而且令人惊讶的是，在两种测试的药物---AMD11070和普乐沙福（plerixafor）---中，尽管AMD11070在名义上似乎这两种药物中最有效的，但是，他们发现普乐沙福却比AMD11070更有效地动员造血干细胞。这一发现可能不仅仅有助于改善造血干细胞移植，而且还可能在未来开发出改进的药物。相关研究结果近期发表在Communications Biology期刊上，论文标题为“Biased action of the CXCR4-targeting drug plerixafor is essential for its superior hematopoietic stem cell mobilization”。

论文第一作者、哥本哈根大学生物医学系博士生Astrid Sissel Jørgensen说，“我们已经测试了两种用于造血干细胞移植的药物，它们似乎具有相同的效果。它们的作用是阻断一种称为CXCR4的受体，使骨髓将造血干细胞释放到血液中。不过，这项新研究显示，它们不只是阻断这种受体；这两种药物中的普乐沙福还影响到细胞中的其他信号通路。简而言之，这使得它比这两种药物中的AMD11070更有效。我们过去认为，我们所要做的就是阻断这种受体，而且这两种药物具有相同的效果。现在看来，还有更多的因素需要考虑。”

这些作者测试的这两种药物通过充当CXCR4受体拮抗剂来动员造血干细胞。这意味着它们抑制或减少这种受体的活性。一些药物靶向这种受体，包括抑制HIV病毒复制的药物。

涉及普乐沙福的临床试验，以及普乐沙福与AMD11070的比较，图片来自Communications Biology, 2021, doi:10.1038/s42003-021-02070-9。

论文共同通讯作者、哥本哈根大学的Mette Rosenkilde教授解释道，“这两种药物不仅阻断这种受体的正常信号传递。我们测试的这种两种药物中的普乐沙福还影响一些其他的细胞途径，甚至使这种受体缩回到细胞内并从细胞表面消失。”这些研究结果显示，普乐沙福让骨髓释放更多的造血干细胞到血液中。

这两种药物以不同方式影响细胞途径，这也被称为偏向性信号传递（biased signaling）。正是这种偏向性信号传递使得普乐沙福在临床实践中比AMD11070更有效。

根据这些作者的说法，关于偏向性信号传递的新知识挑战了我们目前对这些药物的看法。Rosenkilde教授说，“我们的研究结果直接影响了我们对造血干细胞移植所用药物的看法。但从长远来看，它也可能影响我们对未来药物开发的看法，以及如何设计新药物以获得最佳效果，这既与造血干细胞动员有关，也与治疗HIV感染有关，毕竟这种特殊的受体也在这种病毒感染发挥着主要作用。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Astrid S. Jørgensen et al. Biased action of the CXCR4-targeting drug plerixafor is essential for its superior hematopoietic stem cell mobilization. Communications Biology, 2021, doi:10.1038/s42003-021-02070-9.