STK3通过激活Ras-MAPK介导的细胞周期进程促进胃癌的发生，是一种独立的预后生物标志物

胃癌(GC)长期以来一直是癌症的主要负担。2020年，它造成全球1089,103例新病例和768,793例死亡，东亚地区新增病例超过656,349例，死亡435,211人。值得注意的是，河马途径显示了关键的肿瘤抑制功能，并且经常在GC中调节失调。

STK3/MST2蛋白是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是果蝇Hippo蛋白的同源物，在Hippo信号通路中发挥重要作用。传统上，激活的STK3激酶会发生二聚化，负调控YAP1和包含WW结构域的转录调节蛋白1(TAZ)，从而触发增殖基因的表达，抑制细胞凋亡。因此，STK3被认为在肿瘤中发挥抗癌作用。

图片来源: https://doi.org/10.1186/s12943-021-01451-2

然而，作者从癌症基因组图谱(the Cancer Genome Atlas, TCGA)队列中发现STK3扩增和拷贝数增加是GC病例中常见的事件。此外，与来自TCGA和亚洲癌症研究小组(ACRG)队列的正常组织相比，STK3mRNA在肿瘤样本中表达上调。同时，当肿瘤样本与邻近的非肿瘤组织配对时，stk3的mRNA表达普遍升高。在TCGA定义的五种分子亚型中，STK3在EBV阳性和微卫星不稳定型胃癌中表达上调最多。

同时，STK3在ACRG队列中的肠型和微卫星不稳定亚型胃癌中大量表达。与来自香港GC队列的配对正常上皮样本相比，STK3蛋白在癌症样本中的表达水平升高。同样，在大多数实体瘤中，STK3在TCGA队列中也表现出高表达。

为了进一步研究STK3在胃癌发生中的作用，作者利用生物信息学的方法分析了375例胃癌患者TCGA队列中的基因表达谱。相关热图显示，STK3的表达与细胞周期调控因子CDK1、CCNB2、CCNE2的表达呈正相关。基因集富集分析(GSEA)显示，与细胞周期进程相关的基因与STK3的高表达呈正相关。

然后作者假设STK3在体外水平上是否仍然具有致癌特性。不出所料，STK3在9个胃癌细胞系中大量过表达。经siRNA介导的基因敲除后，STK3的mRNA表达和蛋白水平均降低。STK3基因的敲除抑制了胃癌细胞的生长、单层集落形成、迁移和侵袭，表明STK3在胃癌中起促进作用。

STK3通过激活Ras-MAPK通路促进肿瘤发生，并作为一个独立的预后生物标志物。

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总体而言，STK3在一定比例的GC中过度表达，其丰度预示着不良的临床结果。STK3通过激活Ras-MAPK信号通路促进细胞周期进程，其缺失发挥抗肿瘤作用。作者的研究不仅揭示了STK3激酶的致癌作用，而且为胃癌的治疗提供了靶点。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Bonan Chen et al. STK3 promotes gastric carcinogenesis by activating Ras-MAPK mediated cell cycle progression and serves as an independent prognostic biomarker. Chen et al. Molecular Cancer (2021) 20:147. https://doi.org/10.1186/s12943-021-01451-2