降糖药物引起低血糖怎么办？司美格鲁肽帮你解决这一问题

来源：何圣清 2024-04-23 18:28

现阶段糖尿病已然成为危害人体健康的慢性疾病之一，长期的高血糖状态会引起心脏、肾、视网膜等多个部位的病变。

现阶段糖尿病已然成为危害人体健康的慢性疾病之一，长期的高血糖状态会引起心脏、肾、视网膜等多个部位的病变。而早在3000年前，糖尿病就已经被古埃及人群发现，并描述为“大量排尿，四肢肌肉消解从尿液排出；一种慢性疾病，一旦患病消瘦越快、死亡越快”。

而关于糖尿病的治疗，也经历了诸多阶段，最初是以饮食以及运动疗法为主，虽然可延缓病情进展，延长患者寿命，但整体效果往往不佳。1922年，胰岛素的出现，开辟了糖尿病药物治疗的新时代，挽救了很多患者的生命。自此，各种降糖药物不断涌现，开创了强化治疗的新纪元（图1）。

图1. 降糖药物发展历程

近些年，随着强化治疗以及早期联合治疗的出现，在较大程度上控制了患者的血糖水平。《柳叶刀》杂志上刊登的一项多中心、随机、双盲的前瞻性研究（VERIFY 试验）^[1]指出，相对于单药的序贯治疗，早期联合强化治疗可有效延缓2型糖尿病（T2DM）患者血糖恶化速度，降糖疗效持久性更强，使首次治疗失败风险可显著降低49%。

然而，随着早期联合治疗的逐步应用，在有效发挥降糖作用的同时，也不可避免地会引起不良事件的发生——低血糖。

目前降糖药物的主要机制多为补充外源性胰岛素、促进胰岛素分泌、改善胰岛素抵抗以及增加靶细胞对胰岛素的敏感性等，其中以胰岛素为代表的外源性补充胰岛素最为常见，其余促进胰岛素分泌的药物主要有磺脲类、格列奈类、DPP-4抑制剂等，上述这些药物在发挥降糖作用的同时，若应用剂量不当或过大则可能会引起低血糖的发生。

英国的一项旨在评估不同治疗方案在T2DM患者中低血糖的发生率及其严重程度的前瞻性观察研究^[2]指出，与二甲双胍相比，接受磺脲类药物治疗的患者发生低血糖的风险增加约2倍，而使用胰岛素治疗的患者发生低血糖的风险增加4倍以上（表1）。

表1. 不同药物发生低血糖的情况

同样，国外的一项探究糖尿病患者引起低血糖原因的回顾性研究^[3]指出，约有20.6%的受试者有严重低血糖的病史，且磺脲类药物与胰岛素的使用与严重低血糖相关。

表2. 磺脲类药物和胰岛素对低血糖发生的影响

而低血糖状态同样会引起机体产生不同的变化，一过性低血糖可能会引起昏迷、抽搐等，而长时间的低血糖状态则可引起年轻患者认知功能减退、老年人智力下降、一过性缺血性改变，卒中等神经系统改变；同时也会引起心律失常、心梗等疾病发生的几率，还会引起玻璃体出血、视网膜病变恶化等疾病（图2）。

图2. 低血糖的危害

一项评价甘精胰岛素与常规口服降糖药治疗对早期糖尿病患者心血管结局影响的研究^[4]（ORIGIN研究），对12537例血糖代谢异常和心血管高危的T2DM患者进行了追踪治疗，结果显示，非严重低血糖、严重低血糖和严重夜间低血糖均显著增加心血管死亡风险（图3）。

图3. 低血糖与不良事件的关系

而严重的低血糖也会缩短患者生存期，增加经济负担。因此基于上述证据，指南提出降糖目标需要“个体化”，以避免低血糖的发生（图4）。

图4. 指南中对于低血糖的管理方案

因此，随着以追求个体化以及减少不良反应为目标的管理模式形成，司美格鲁肽以“按需降糖”的模式出圈，由于其出色的降糖作用以及较少的不良反应，成为新时代降糖药物的新宠。

在生理情况下，葡萄糖浓度升高时，葡萄糖通过葡萄糖转运蛋白2GLUT-2进入β细胞内，通过三羧酸循环代谢产生ATP，从而使ATP/ADP比例升高，引起钾离子通道关闭，钙离子通道开放，含有胰岛素的囊泡进行胞吐而发挥作用。

而司美格鲁肽属于GLP-1RA（胰高糖素样肽-1受体激动剂），其可以与β细胞上的GLP-1R结合，使腺苷酸环化酶（AC）活化，引起环磷酸腺苷（cAMP）水平升高，并进一步激活蛋白激酶A（PKA）和cAMP激活的交换蛋白（Epac），增强钙离子促进胰岛素囊泡胞吐的作用，从而放大原有的触发途径，即通过放大途径发挥血糖调节作用（图5）。

图5. GLP-1RA促进胰岛素分泌的方式

同样，司美格鲁肽降低血糖时，多取决于体内的葡萄糖浓度，即以葡萄糖浓度依赖方式控制血糖。一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验^[5]纳入75名T2DM患者，随机接受司美格鲁肽1.0 mg或安慰剂每周1次皮下注射治疗12周，基线和治疗结束时分别行分级葡萄糖输注试验，同时纳入12名健康受试者作为对照组。结果显示，司美格鲁肽治疗后胰岛素分泌率AUC_{5-12 mmol/L}显著高于安慰剂组，治疗比例估算值（ETR）2.45（95%CI：2.16~2.77，P<0.0001)。且T2DM患者应用司美格鲁肽后胰岛素分泌至与健康对照相似的水平，提示司美格鲁肽可有效提高T2DM患者的胰岛素分泌率，但分泌量与体内葡萄糖水平有关，体现了药物的安全性。

图6. 血浆葡萄糖浓度与胰岛素分泌量的关系

此外，探究司美格鲁肽疗效和安全性的大型临床试验SUSTAIN China研究^[6]指出，对于中国人群，在二甲双胍基础上联合司美格鲁肽治疗后，除了有较好的降糖效果以及较高的糖化血红蛋白（HbA_1c）达标率外，引起低血糖风险极低，导致中断治疗的不良事件多为胃肠道不良事件，多为轻、中度，发生于治疗早期，随治疗时间延长，发生率降低。

此外，既往SUSTAIN系列研究也显示司美格鲁肽单药或联合用药治疗后发生低血糖的几率极低（图7）。

图7. SUSTAIN系列研究不同药物引起低血糖的几率

司美格鲁肽在发挥降糖以及降低低血糖的同时，还可以激活下丘脑（弓状核）和后脑（极后区和孤束核）的相关神经元，减低食欲并影响患者饮食偏好，从而达到减重效果，进而降低心血管不良事件以及脂质代谢异常引起的多种并发症。

参考文献:

[1] Matthews David R,Paldánius Päivi M,Proot Pieter et al. Glycaemic durability of an early combination therapy with vildagliptin and metformin versus sequential metformin monotherapy in newly diagnosed type 2 diabetes (VERIFY): a 5-year, multicentre, randomised, double-blind trial.[J] .Lancet, 2019, 394: 1519-1529.

[2]Dunkley Alison J,Fitzpatrick Claire,Gray Laura J et al. Incidence and severity of hypoglycaemia in type 2 diabetes by treatment regimen: A UK multisite 12-month prospective observational study.[J] .Diabetes Obes Metab, 2019, 21: 1585-1595.

[3]Yunir Em,Nugraha Antonius R A,Rosana Martha et al. Risk factors of severe hypoglycemia among patients with type 2 diabetes mellitus in outpatient clinic of tertiary hospital in Indonesia.[J] .Sci Rep, 2023, 13: 16259.

[4]ORIGIN Trial Investigators,Mellbin Linda G,Rydén Lars et al. Does hypoglycaemia increase the risk of cardiovascular events? A report from the ORIGIN trial.[J] .Eur Heart J, 2013, 34: 3137-44.

[5]Kapitza Christoph,Dahl Kirsten,Jacobsen Jacob B et al. Effects of semaglutide on beta cell function and glycaemic control in participants with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial.[J] .Diabetologia, 2017, 60: 1390-1399.

[6]Ji Linong,Dong Xiaolin,Li Yiming et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus once-daily sitagliptin as add-on to metformin in patients with type 2 diabetes in SUSTAIN China: A 30-week, double-blind, phase 3a, randomized trial.[J] .Diabetes Obes Metab, 2021, 23: 404-414.

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