Cell Stem Cell：ERRγ基因或能“训练”胃部干细胞转化为产酸壁细胞

诸如消化不良、胃灼烧、消化性溃疡、自身免疫性胃炎、胃癌和食管癌等常见疾病都存在一个共同点，即其都会发生胃部壁细胞（parietal cells）正常活性受到破坏，而壁细胞是机体唯一能产生胃酸的细胞，尽管其在医学研究上具有非常重要的意义，但科学家们关于知道干细胞所衍生的壁细胞的产生和成熟背后的分子和遗传学通路却知之甚少。

近日，一篇发表在国际杂志Cell Stem Cell上题为“Metabolic regulator ERRγ governs gastric stem cell differentiation into acid-secreting parietal cells”的研究报告中，来自贝勒医学院等机构的科学家们通过研究揭示了对壁细胞产生的新见解，文章中，研究人员识别出了由新兴壁细胞优先表达从而指导壁细胞发育的特殊基因。研究者发现了一种新型的“训练程序”（training program）或能驱动干细胞发育为壁细胞以及随后成熟为活性产酸细胞，相关研究结果有望帮助开发新型策略来在不同的疾病背景下调节壁细胞的功能。

研究者Jason Mills说道，壁细胞能分泌盐酸（hydrochloric acid）从而在胃部中产生一种强酸性且有益的环境，比如能杀灭被污染食物中的细菌，促进食物消化病促进包括磷酸盐、钙离子和铁离子等矿物质离子的吸收；但酸同时也是非常危险的，其会引起从反流到消化性溃疡，再到胃出血等可能危及生命的疾病。

研究这些细胞是如何产生的或能帮助科学家们理解胃停止产生壁细胞的状况，从而就会导致胃部无酸性环境，并会促进胃癌发生；相反，胃部如果制造过多壁细胞则会引起胃部过酸性的状况。这项研究中，研究人员首先产生了足够的壁细胞来研究其发育和成熟过程，壁细胞的寿命很长（大约2个月），因此研究人员就需要一种系统能帮助他们在短时间内分析壁细胞差异化过程及特征。

图片来源：https://www.cell.com/cell-stem-cell/abstract/S1934-5909(24)00143-7

文章中，研究人员利用了一种小鼠模型进行研究，在该模型中他们清除了存在的壁细胞，这或许就会诱发新细胞的产生，这样研究者就能在第一次观察到胃部上皮细胞转变为壁细胞随后成熟的分子和形态学步骤。利用单细胞RNA测序技术（一种识别细胞所表达基因的技术），研究人员识别出了壁细胞在变得更成熟时能开启或关闭哪些基因的表达。

研究者发现，在细胞所表达的所有基因中，有一种名为雌激素相关受体γ（ERRγ，estrogen-related receptor gamma）基因，其能参与调节细胞的代谢，该基因在非常年轻的壁细胞和功能完全的壁细胞中都会表达，ERRγ足以让细胞发育成为壁细胞。研究者Mills说道，能表达ERRγ的原始壁细胞最终注定会成熟成熟的壁细胞，本文研究结果表明，ERRγ主要负责调节这些分泌酸的壁细胞的分化和成熟。

重要的是，当研究人员从胃部上皮组织中剔除Esrrg基因（整个胃不分完全缺乏任何壁细胞谱系细胞）后，他们发现，该基因不仅是非常充足的，而且还是干细胞向壁细胞谱系细胞发育所必需的。研究人员认为ERRγ是这些年轻干细胞的“训练者”，其是一种能协调将干细胞塑造为完全成熟的壁细胞的代谢通路动力学的一个关键基因。

综上，本文研究记录了干细胞在体内沿着单一谱系的分化过程，并表明ERRγ或许能作为开发治疗壁细胞相关障碍的新型疗法的靶点。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Mahliyah Adkins-Threats,Sumimasa Arimura,Yang-Zhe Huang，et al. Metabolic regulator ERRγ governs gastric stem cell differentiation into acid-secreting parietal cells, Cell Stem Cell (2024). DOI:10.1016/j.stem.2024.04.016