Nat Commun：癌症如何与免疫系统展开军备竞赛！深度解读！

2020年2月18日 讯 /生物谷BIOON/ --近日，一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中，来自伦敦癌症研究所等机构的科学家们通过研究发现，在癌症和免疫系统之间的“进化军备竞赛”中，具备侵袭性且高度突变的癌症或会在宿主机体的免疫攻击下进化出一定的逃逸机制。

图片来源：Katharina von Loga, Biomedical Research Centre

食道癌和胃癌的DNA错误修复系统存在大量缺陷，其往往会导致大量突变的发生，从而对化疗等治疗手段产生一定的耐受性；但大量的突变意味着其对免疫系统而言是“外来的”，从而使其更加容易受到攻击，也更容易受到新型免疫疗法的影响；研究人员发现，高度突变的肿瘤往往能快速进化出特殊策略来有效区分宿主免疫系统和外来者，以免躲避攻击。

相关研究发现也强调了达尔文进化论在癌症中的重要作用，以及肿瘤如何对免疫系统产生反应，其或有望未来帮助研究人员优化免疫疗法和新型的药物，比如化疗等手段；这项研究中，研究人员想通过研究来理解癌症如何适应并对环境中的改变不断适应，比如躲避宿主免疫系统或对疗法产生一定的耐受性。

研究人员想通过研究设计出一种药物发现程序来满足当前癌症进化和药物耐受性给癌症治疗所带来的挑战；文章中，研究人员详细分析了来自胃部和食道中四种肿瘤的遗传结构，这些肿瘤中存在一个或多个重要的DNA修复基因缺陷，这就会使其变得高度突变。同时研究人员还分析了每个患者机体肿瘤中7个不同区域和癌症扩散区域的遗传组成，结果发现，高度突变的胃部肿瘤拥有高水平的遗传变异，平均达到了将近2000个不同的基因错误，这远远高于皮肤癌中存在的436个遗传错误。

相同肿瘤的不同区域在突变上也能够表现出极端的差异，这要比研究中分析的其它肿瘤类型多得多，从而就支持了达尔文的快速进化理论；重要的是，免疫细胞浸润程度最高的胃癌和食道癌都发生了多种突变，从而就能使其难以躲避宿主机体的免疫攻击；这些突变包括B2M， HLA和JAK1/2基因所发生的突变，正常情况下其会帮助免疫细胞识别并攻击癌细胞，当基因丧失正常功能时，免疫系统就无法定点击败癌细胞，即便其存在大量的突变。

研究人员认为，高度突变的癌症会受到来自免疫系统特别强大的选择性压力，从而就会使其利用巨大的遗传变异来比其它类型癌症进化地更快，从而使其难以治疗；但高度突变的胃癌和食管癌却对新型免疫疗法尤为敏感，因此免疫系统就能有效抵御快速进化的肿瘤。相关研究发现进一步证明了，高度突变率在引发免疫系统和癌症之间军备经死啊方面具有一定的进化后果，这或许有助于帮助理解为何这些癌症对免疫疗法通常会比较敏感。

本文研究结果或能帮助研究人员进一步阐明癌症进化对宿主免疫反应的影响，以及免疫疗法在类似高度突变肠道肿瘤治疗中的潜在益处；他们希望能利用相类似的免疫系统策略来帮助抵御癌症对化疗的耐受性，研究者Marco Gerlinger博士说道，这项最新研究表明，在高度突变的肿瘤中，癌症和免疫系统或许都参与到了这场军备竞赛中，详细地解释高度突变肿瘤与免疫细胞之间共同进化的机制或能帮助宿主免疫系统实时监控癌症的改变，这样才能利用免疫疗法来改变其二者之间的平衡，从而延长患者的生命。

下一步研究人员将会阐明高度突变肿瘤和免疫系统之间的进化连接，从而作为新型临床试验的一部分帮助观察免疫疗法在治疗肠癌中的潜在效益；癌症进化是癌症研究和疗法开发过程中研究人员所面临的巨大挑战，其依赖于研究者深入理解肿瘤是如何对疗法产生反应从而克服药物的作用效果的。目前研究人员非常感兴趣研究癌症是如何与宿主免疫系统共同进化，以及彼此之间是如何对改变做出反应的，如果没有疗法，癌症或许就会在这场军备竞赛中获胜，但研究人员可以通过精心设计的免疫疗法来改变这种平衡，从而使之有利于宿主免疫系统。如今我们渴望看到研究人员利用他们对癌症进化的新见解来预测癌症对免疫疗法的反应，并最终增强我们利用免疫疗法的方式，从而最大限度地发挥其效用。

本文研究强调了理解癌症进化的重要性，以及病人机体的免疫系统和肿瘤发展可能施加的选择性压力；改善癌症患者预后所面临的挑战就是充分理解癌症的进化规律，这或许意味着科学家们应该对来自不同癌症患者的样本进行研究，截止到目前为止，研究人员已经分析了来自四名相对罕见的癌症患者的肿瘤样本。未来还有很长的路要走，但研究人员希望随着癌症进化规律的发现，未来他们将能够发现更多方法来治疗癌症患者。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

【1】Cancers engaged in evolutionary arms race with immune system
by Institute of Cancer Research

【2】von Loga, K., Woolston, A., Punta, M. et al. Extreme intratumour heterogeneity and driver evolution in mismatch repair deficient gastro-oesophageal cancer. Nat Commun 11, 139 (2020). doi：10.1038/s41467-019-13915-7