Immunity：复旦大学王正昕等表明，靶向胆固醇酯化酶SOAT1，显著提升CD8⁺ T细胞攻击效能
来源：iNature 2026-07-14 10:11
该研究首次鉴定出胆固醇酯化酶 SOAT1 是驱动肝癌免疫逃逸和术后复发的重要分子，揭示了 SOAT1 通过维持肿瘤细胞的代谢与氧化还原韧性抵御 CD8⁺T 细胞杀伤。
肿瘤切除和肝移植后的复发仍然是肝细胞癌（HCC）中的主要临床挑战。
2026年7月3日，复旦大学王正昕、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心许琛琦、王广川共同通讯在Immunity（IF=30.6）在线发表题为Targeting cholesterol esterification sensitizes liver cancer to CD8+ T cell attack by impairing metabolic and redox resilience的研究论文。
该研究首次鉴定出胆固醇酯化酶 SOAT1 是驱动肝癌免疫逃逸和术后复发的重要分子，揭示了 SOAT1 通过维持肿瘤细胞的代谢与氧化还原韧性抵御 CD8⁺T 细胞杀伤。
而靶向 SOAT1 可显著增强抗 PD-1 免疫治疗和 CAR-T 细胞治疗效果，且在肥胖及免疫抑制背景下同样有效，这些发现为肝癌复发防治及免疫治疗增敏提供了新的代谢干预策略。
肝移植是肝细胞癌（HCC）患者中最有效的治疗方法之一，适用于不适合切除或患有失代偿性肝硬化的患者。然而，移植后肿瘤复发仍然是主要临床挑战，复发率高达40%，严重损害患者预后。类似地，肝切除术后5年内的复发率可高达70%。尽管复发率很高，但有效预防HCC复发或治疗复发肿瘤的靶点仍不清楚。
免疫监视对于预防癌症复发和转移至关重要。然而，癌细胞常劫持固有或改变的代谢途径以逃避免疫破坏和抵抗治疗，从而促进复发。这在HCC中尤其相关，其中代谢紊乱—特别是与肥胖和高胆固醇血症相关的代谢紊乱—是肿瘤进展和复发的关键驱动因素。
尽管免疫疗法，如免疫检查点抑制剂（ICIs），已彻底改变了癌症治疗，但其在HCC中的疗效仍然有限。
机理模式图（图源自Immunity ）
该研究结合了复发和非复发HCC样本的蛋白质组学分析与T细胞杀伤实验，鉴定出固醇O-酰基转移酶1（SOAT1）作为免疫逃逸和癌症复发的关键驱动因素。肿瘤内在缺失或药理学抑制SOAT1显著增强了肿瘤对T细胞介导杀伤和抗程序性细胞死亡1（抗PD-1）治疗的敏感性，同时在免疫正常和免疫缺陷条件下抑制了肿瘤生长和复发。
机制上，SOAT1缺失或抑制促进了内质网（ER）中胆固醇积累，破坏了SREBP1/2介导的胆固醇和脂质生物合成，并降低了肝肿瘤细胞在T细胞介导细胞毒性下的抗氧化能力和代谢韧性。总之，这些发现将SOAT1确定为增强免疫治疗和预防HCC复发的一个有前景的治疗靶点。
本研究由复旦大学附属华山医院肝移植中心王正昕教授、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心许琛琦研究员和王广川研究员担任共同通讯作者。顾言阁、张鲁鲁、李建华、马恩斯为共同第一作者。复旦大学附属华山医院为第一完成单位。该项目得到了国家重点研发计划（2023YFC2505900）、国家自然科学基金（82241226、82241225）的资助。
参考消息：https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(26)00253-0
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