JEM：科学家利用“自然系统”识别出了有望开发高效HIV疫苗的特殊蛋白

据WHO数据显示，自从1984年确定了引发获得性免疫缺陷综合征（AIDS）的病因以来，人类免疫缺陷病毒（HIV）已经感染了超过8000万人，而且如今已经在全球引发了4000万人的死亡；目前WHO报告表示，全球大约有3800多万人感染了这种逆转录病毒，而且每年还有100万新发感染病例在不断增加，尽管抗逆转录病毒疗法能有效控制HIV，但患者必须坚持服药从而预防AIDS的发生。

科学家们一直在尝试开发有效的HIV疫苗，但目前并没有取得成功，近日，一篇发表在国际杂志Journal of Experimental Medicine上题为“A cell-free antigen processing system informs HIV-1 epitope selection and vaccine design”的研究报告中，来自约翰霍普金斯大学医学院等机构的科学家们通过研究利用自然系统识别出了有望帮助开发有效HIV疫苗的特殊蛋白。

文章中，研究人员利用了他们2010年所开发的一种实验室技术复制了一种细胞环境，在该环境中，称之为抗原呈递细胞（APCs）的专门免疫细胞会分解衍生自HIV的蛋白，并使其对免疫系统的前线防御机制可见，即称之为CD4+ T淋巴细胞或辅助T细胞。研究者Scheherazade Sadegh-Nasseri说道，我们的简单方法—还原无细胞的抗原处理技术（reductionist cell-free antigen processing）能在试管中再现人类机体免疫系统所发生的复杂事件，而这些事件是免疫系统对抗原（诸如HIV等机体外来入侵者）的反应。当APC咀嚼来自抗原的蛋白并在其表面呈递名为抗原表位（antigenic epitopes）的片段时，这种抗原表位就会对辅助T细胞可见并且开启机体的免疫反应。

如果研究人员能识别出哪种抗原表位具有“免疫显性”（immunodominant），即能引起针对病毒的最强烈免疫系统反应，那么他们或许就能拥有长期所寻求配方的必要成分，从而帮助制造有效的HIV疫苗。具有免疫显性的抗原表位拥有独特的结构，就好像锁与钥匙一样会与APCs上的细胞表面蛋白相匹配，即主要组织相容性分子（MHCs）。医学博士Srona Sengupta说道，如果你将HIV表位看作是一个热狗，而MHC看作是一个面包的话，那么大餐就是呈现给CD4+ T细胞的东西；能够识别HIV表位-MHC复合体为外来物的T细胞会被会被激活并向B细胞发送信号，而B细胞是另外一类能产生抗体的机体免疫系统（在这种情况下对HIV具有特异性）。抗体能与病毒结合并破坏已经被感染的细胞或预防HIV进入未感染的细胞，而这或许就是开发有效疫苗的关键功能。

科学家利用“自然系统”识别出了有望开发高效HIV疫苗的特殊蛋白。

图片来源：Journal of Experimental Medicine (2023). DOI:10.1084/jem.20221654

研究者表示，此前绘制和识别所需的免疫优势表位的努力已经被证明是不可靠的；传统的方法会利用一种“蛮力”系统，即对能代表真实HIV蛋白部分的合成性肽类进行测试，希望某些肽类能刺激机体的免疫反应并指导研究人员找到开发疫苗所需要的抗原表位；这种策略不仅成败在此一举，而且并不允许现实世界的化学和分子相互作用，而这些相互作用可能会影响表位的产生和功能。研究者解释道，这是有效的HIV疫苗策略仍然遥不可及的一个主要原因。Sadegh-Nasseri博士表示，我们的无细胞抗原处理系统能复制表位在APC细胞环境中被实际加工处理以及被呈递的方式，包括任何可能会发挥作用的影响因素等。这或许就能促进研究人员研究整个HIV蛋白质组（病毒所产生的所有蛋白）并明确识别出特殊的表位，而这种表位会被一种称之为HLA-DM的伴侣蛋白选择呈现给CD4+ T细胞；这一点非常重要，因为研究者知道，由HLA-DM所加工处理和编辑的HIV表位是具有免疫显性特征的。

研究者补充道，最近研究中所识别出的35个抗原表位此前是未知的；本文研究中，研究人员利用无细胞抗原处理系统的分析揭示了三个重要发现：1）所识别出的表位的确是在HIV阳性的个体机体中产生的，而且会导致机体记忆性CD4+ T细胞的发展；2）这种新型的加工处理系统能被用来预测HIV蛋白的哪一部分在产生纳入到新型疫苗的免疫优势表位方面更有优势；3）该系统对全长天然蛋白的使用确保了任何细胞环境影响（比如那些在被感染的宿主细胞产生病毒后所引起的病毒表位修饰），且这些影响都会被考虑在内；当前的分析技术就缺乏这种能力。

有趣的是，研究人员还识别出了能被糖分子基团所修饰的多个表位，这对于疫苗开发者而言或许是一个潜在的重要发现，但传统的分析或许就会错过这个发现；目前研究人员正在不断研究来完善这种免疫优势表位识别系统，并利用来自未来分析的数据增强疫苗开发者的能力，从而促进其开发出强大且有效的保护性策略来抵御HIV、SARS-CoV-2等多种病原体。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Srona Sengupta，Josephine Zhang，Madison C. Reed, et al. A cell-free antigen processing system informs HIV-1 epitope selection and vaccine design, Journal of Experimental Medicine (2023). DOI:10.1084/jem.20221654