想要越老越聪明？Nature子刊：低剂量补充它，不仅延长寿命30%，还能提高认知能力

衰老，是每个人都逃不开的话题——人从出生的那一刻起，就开始经历着衰老。

衰老不仅仅是岁数的增加，更多的是反映在深层的人体生理学上，包括人体器官的衰退以及多种疾病的增加，这也是人类“畏惧”衰老的重要原因之一。衰老本身并不可怕，可怕的是衰老带来的一系列连锁反应。

于是，「延缓衰老」成了“亘古不变”的话题：从九五至尊追求长生不老，到当代科学家对衰老奥义的不断探索，人类一直想弄清这个极其复杂的过程。

一次偶然，科学家们发现了这样一种可能与长寿紧密相连的基因——Klotho。

小鼠实验显示，过表达Klotho能够延长雄鼠30.8%和雌鼠19.0%的寿命，而敲除Klotho则会缩短小鼠80%的寿命。因此，这个“掌握着人类生命线”的基因，被赋予了希腊神话中命运三女神之一的克罗托（Clotho）同款名字。

不同Klotho基因情况下小鼠寿命情况

自1997年被发现以来，“长寿蛋白”Klotho便备受瞩目。

Klotho基因位于人类第13条染色体上，在机体生理活动中发挥着多种作用，比如：抑制氧化应激和炎症，从而减少内皮功能障碍和动脉粥样硬化；与少突胶质细胞的成熟和髓鞘发育有着密不可分的关联；与衰老强相关，会随着年龄的增长而降低等等。

既然长寿因子Klotho会随衰老而减少，来自加利福尼亚大学旧金山分校的研究团队打开了新思路——补充Klotho或有奇效！

研究发现，单次给予低剂量的长寿因子Klotho（KL），就能有效地增强老年非人类灵长类动物的认知能力，该研究或成为治疗老年人认知衰退的“铺路石”。

DOI: 10.1038/s43587-023-00441-x

先前的小鼠研究证实，通过转基因过表达或急性外周给药来提高KL，能够有效增强小鼠的认知功能。同时，系统性提高小鼠体内的KL，能够增强突触可塑性、认知能力和神经对于衰老、阿尔茨海默症和帕金森等疾病相关毒性的恢复功能。

然而，小鼠和人类还是差太多了。想要将KL治疗运用于人类身上，还需要考虑大脑的遗传、解剖和功能的复杂性，因此急需在非人类灵长类动物身上开展实验来填补空白。

为了避免小鼠模型的局限性，研究者选择了与人类系统发育相似度高达93%的恒河猴。与人类高度相似，恒河猴也会随着年龄的增长出现认知功能的衰退，出现突触的变化，以及海马和前额皮层（PFC）等脑区的受损。

基于此，研究者构建了恒河猴模型，并尝试将血清KL水平提高到人类寿命期间的范围内，探究该剂量能否有效提高认知能力。

不过，在请出“重磅”的恒河猴开展实验之前，还得仰仗小鼠模型做进一步的确认。在研究的第一步，研究者构建了恒河猴型的KL蛋白（与人类KL蛋白同源性高达96%），并测试了其在小鼠模型中的有效性。

小鼠实验显示，外周给药低剂量（10μg/kg）的恒河猴KL后，长期电位（LTP）得到了增强，而LTP与突触可塑性有着密切相关性。与此同时，小鼠在小Y迷宫中的工作记忆能力也显著提高。

由此可见，恒河猴型KL蛋白在小鼠大脑中具有生物活性，且较低剂量就能有效改善突触和认知功能。

给予小鼠KL后的认知变化

值得注意的是，当给予小鼠10μg/kg的KL蛋白治疗后，外周KL水平提升了约6倍。基于小鼠实验得到的阳性结果和剂量水平，研究者同样给恒河猴注射了10μg/kg的KL蛋白——相比于对照组，注射10μg/kg后的老年恒河猴的血清KL水平显著增加了5倍，即10μg/kg为最低测试剂量。

在给予一次KL注射之后，研究者使用空间延迟反应任务（SDR）测试了恒河猴的认知能力变化，以评估大脑额颞叶回路和区域，包括海马体和PFC。其中，恒河猴的平均年龄为21.78岁，相当于人类的65岁左右。

结果令人惊喜！注射了KL蛋白后的吗喽，显得格外的机智。

无论是参与简单的任务（NML）还是更难的任务（HML），接受10μg/kgKL蛋白的恒河猴均表现出更好的认知能力，显著优于对照组。值得一提的是，与简单任务相比，KL蛋白能够诱发恒河猴在HML测试中发生更大的变化，可能与HML难度更大、更敏感有关。

同时，注射KL蛋白后起效快、持续久。具体来说，仅注射4小时后，恒河猴的HML成绩就有了显著提高，且持续到了2周之后；类似的情况也出现在NML测试中。该结果与小鼠实验一致。

但与小鼠实验不同的是，在较高剂量下（20和30μg/kgKL）并未观察到NML和HML任务成绩的提升，可见高剂量无法改善恒河猴的认知能力。研究者推测，与小鼠实验发生差别的原因可能是，猴脑的结构和网络复杂性远高于小鼠。

恒河猴注射KL蛋白后的变化

总结来说，注射较低剂量（10μg/kg）的KL蛋白能有效增强老年恒河猴的认知能力，且这种效应在NML和HML记忆测试中持续了至少2周时间。换言之，KL介导的认知增强作用不仅局限于啮齿类动物，还能够延伸到与人类高度相似的非人灵长动物身上，为未来人群试验打下基础。

研究者表示，KL具有多效应作用，比如作用于胰岛素和FGF信号、Wnt和NMDAR功能等等。而低剂量KL作用发挥出一种跨信号系统的平衡、多模式效应，有利于认知的生物基质，从而增强认知能力。