Redox Biology：丹皮酚通过激活CK2α-Stat3通路促进糖尿病心肌病中的线粒体融合

2021年8月29日讯/生物谷BIOON/---糖尿病破坏线粒体功能，常导致糖尿病性心肌病(DCM)。丹皮酚是一种生物活性化合物，已被报道具有心脏和线粒体保护的药理潜力。本研究旨在探讨丹皮酚对扩张型心肌病线粒体紊乱的影响及其机制。结果表明，丹皮酚能促进OPA1介导的线粒体融合，抑制线粒体氧化应激，保护线粒体呼吸能力和心功能，在体内和体外DCM实验中，丹皮酚能促进OPA1介导的线粒体融合，抑制线粒体氧化应激，保护线粒体呼吸能力和心功能。这些发现表明，丹皮酚或促进线粒体融合可能是治疗扩张型心肌病的一种有前途的策略。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.redox.2021.102098

糖尿病的发病率在全世界范围内一直在迅速增加。心血管并发症是糖尿病患者发病率和死亡率的主要原因。在这些并发症中，糖尿病性心肌病(DCM)是一种独立于冠心病和高血压的糖尿病相关性心脏病。扩张型心肌病的特点是心脏结构和功能异常，包括心肌肥大、间质纤维化、心肌细胞凋亡、舒张期和收缩期功能障碍。扩张型心肌病的这些特点会导致心力衰竭，增加糖尿病患者的发病率和死亡率。目前，针对扩张型心肌病的有效治疗干预措施是有限的。

心脏是一个需要高能量的器官，主要依赖于线粒体的功能。线粒体提供大约90%的能量，是活性氧(ROS)的主要来源。线粒体活性氧的增加和由此导致的线粒体功能障碍被普遍认为在扩张型心肌病的发生发展中起着关键作用。近来的研究表明，线粒体融合/分裂动力学失衡是增加线粒体ROS产生并导致线粒体功能障碍的早期因素。糖尿病心脏表现为线粒体过度分裂并抑制线粒体融合。作者以前的研究发现，通过适度抑制线粒体分裂或增强线粒体融合来纠正线粒体动力学，可以抑制糖尿病心脏或高糖处理的心肌细胞线粒体源性ROS的产生，缓解线粒体功能障碍。值得注意的是，秦等人的研究。研究表明，融合蛋白mfn2过表达促进线粒体融合不会损害心肌线粒体功能，而完全抑制drp1介导的线粒体分裂则会损害基线时的线粒体质量。提示在维持心肌线粒体功能方面，促进线粒体融合比抑制线粒体分裂更为安全。因此，发现安全有效的以促进线粒体融合为靶点的药物治疗对扩张型心肌病的治疗具有重要意义。

丹皮酚(Paeonol，Pae)是从白花芍药根中提取的一种生物活性物质，临床使用历史悠久。目前，中国食品药品监督管理局批准的人用PAE的剂型包括片剂、注射剂和软膏。口服和注射PAE可有效缓解炎症/疼痛相关疾病，如类风湿性关节炎、头痛和肌肉疼痛。此外，据报道，PAE在心脏和线粒体保护方面具有很大的药理潜力。事实上，研究表明，PAE通过抑制氧化应激减少缺血诱导的心肌细胞凋亡，并通过恢复线粒体膜电位和抑制细胞色素c的释放来减轻谷氨酸诱导的线粒体损伤，这表明PAE对线粒体具有保护作用。鉴于促进线粒体融合对于维持线粒体内稳态和正常心脏功能至关重要，因此在DCM模型中研究Pae是否是有效的线粒体融合启动子是值得研究的。

示意图说明PAE通过激活CK2α-JAK2-STAT3通路促进OPA1介导的线粒体融合，从而减轻糖尿病性心肌病变

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.redox.2021.102098

综上所述，作者的研究提供了新的证据表明，PAE促进线粒体融合，至少部分地通过上调OPA1的表达来保护糖尿病心肌病，在这个过程中，PAE与CK2STAT3相互作用，恢复其激酶活性，从而增加JAK2-STAT3的磷酸化，提高OPA1的转录水平。这些发现表明，PAE或促进线粒体融合可能是治疗扩张型心肌病的一种新的潜在选择。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Chaoyang Liu et al. Paeonol promotes Opa1-mediated mitochondrial fusion via activating the CK2α-Stat3 pathway in diabetic cardiomyopathy. Redox Biol. 2021 Aug 10; 46:102098.