Nature：新研究在没有生物钟的情况下成功重建脊柱发育的周期结构

胎儿发育中最引人注目的阶段之一是，以前没有结构的快速分裂的前体细胞群体开始形成胚胎的脊柱。当这个过程进展顺利时，它为接下来的许多其他发育步骤奠定了坚实的基础。当它不顺利时，随之而来的生长缺陷可能是严重的。

如今，在一项新的研究中，来自美国辛辛那提儿童医院医学中心和辛辛那提大学的研究人员发现一组分节时钟（segmentation clock）基因如何指导脊柱形成的速度。时钟基因的突变导致了称为先天性脊柱侧凸（congenital scoliosis）的人类出生缺陷。这一发现为新一波的基础科学研究打开了更大的大门，有朝一日，当我们全身的时钟基因失调时，可以进行干预。相关研究结果于2022年12月14日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Periodic inhibition of Erk activity drives sequential somite segmentation”。

修复已被破坏的时钟

在有脊柱的动物（包括人类）中，生长中的胚胎会形成称为体节（somite）的柔软部分，随后形成骨脊椎。这些体节还导致了肋骨的形成和相关的背部肌肉和皮肤。

这些作者确定了促使新节段形成的分子细胞信号传导中的一个缺陷。这项研究涉及使用经过基因修饰检测关键信号传导变化的斑马鱼。通过使用他们所了解的关于这种信号传导的信息，他们能够通过生物化学方法随意诱导斑马鱼的节段形成，即使斑马鱼经过基因改造后缺乏通常控制这一过程的时钟基因。

这项新的研究建立在这些作者广泛分享的关于共同表达的基因对如何帮助驱动身体分节的时间的发现（Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-03055-0，详细报道参见生物谷新闻：Nature：斑马鱼研究揭示脊椎变形背后的机制）之上。

论文共同通讯作者Ertuğrul Özbudak博士说，“我们认为这项研究对生物学、生物工程和计算生物学的科学家们来说非常重要。了解细胞如何经刺激后在特定的位置形成节段边界可能有助于人们了解在胎儿发育过程中除了早期脊柱形成之外可能发生的其他畸形的起源。”

分节时钟通过降低ppErk水平来驱动野生型胚胎中的振荡梯度动力学。图片来自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05527-x。

这些作者证实他们研究的信号分子从鱼类到人类都是保守的。然而，要确定有助于校正斑马鱼脊柱畸形的干预措施是否能适用于人类，还需要开展更多的研究。

这项研究的一个有希望的长期应用可能是，它为尝试在实验室中培养有节段的组织（如脊柱和手的指头）提供了指导，这可能为类器官构建提供了一个新领域。

Özbudak说，“从蜈蚣和甲虫到人类，广泛的动物物种都在按顺序对它们的身体进行分节段。虽然所涉及的分子在物种之间有很大的差异，但我们的研究表明，只要时钟在形态发生梯度上标记它的周期性，仍然可以实现按顺序分节段。我们预计我们的发现将引发在培养皿中利用信号梯度的脉冲扰动来设计结构重复分布的组织。”

接下来的步骤

下一步是发现分节时钟及其下游信号通路之间的分子联系。

Özbudak说，“我们希望发现迄今为止缺失的分子联系，这可能具有临床相关性，也可能作为开发新疗法的靶标。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. M. Fethullah Simsek et al. Periodic inhibition of Erk activity drives sequential somite segmentation. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05527-x.

2. Researchers recreate periodic structure of spine development without biological clocks
https://phys.org/news/2022-12-recreate-periodic-spine-biological-clocks.html