研究发现孕酮和脂联素受体可改善糖尿病小鼠的胰岛细胞功能和葡萄糖稳态

近日，中国科学院上海营养与健康研究所陈雁研究组在Molecular and Cellular Endocrinology上，在线发表了题为PAQR9 regulates glucose homeostasis in diabetic mice and modulates insulin secretion in β cells in vitro under stress conditions的研究论文。该研究发现孕酮和脂联素受体PAQR9在糖尿病小鼠的葡萄糖稳态中具有调节作用，并可以减少脂肪肝的形成和脂肪堆积。该工作表明PAQR9有望成为非酒精性脂肪肝病和糖尿病的潜在治疗靶点。

近年来，陈雁研究组发现PAQR9通过与BAG6的DUF3538结构域相互作用参与内质网蛋白质量控制。此外，PAQR9可通过调节肝脏细胞的转录因子PPARα的稳定性，参与饥饿诱导肝脏酮体生成和脂肪酸氧化。然而，PAQR9如何影响葡萄糖稳态目前尚不清楚。

为了探究PAQR9在葡萄糖稳态中的作用，研究人员对全身敲除Paqr9的小鼠及其对照组注射链脲佐菌素（STZ）诱导1型糖尿病小鼠模型，并用HFD喂养联合STZ注射诱导2型糖尿病小鼠模型。研究表明，Paqr9缺失改善了两种糖尿病小鼠模型的高血糖和葡萄糖耐量，减少了2型糖尿病小鼠胰岛中β细胞的凋亡。此外，Paqr9缺失也改善了HFD诱导的肝脏脂肪变性和白色脂肪组织的肥胖。此前研究发现PAQR9通过与BAG6的DUF3538结构域相互作用，调节BAG6介导的错定位膜蛋白的蛋白质量控制，因而科研人员推测在胰岛β细胞系Min6中过表达DUF3538结构域，可以减弱PAQR9与BAG6的结合，解除PAQR9对错误定位蛋白的抑制作用，改善BAG6介导的蛋白质量控制，从而增强胰岛素的分泌。进一步，研究证实了这一推测，在应激条件下过表达DUF3538结构域抑制PAQR9功能能够增加Min6细胞胰岛素分泌能力，这可能是通过降低细胞内内质网应激水平所致。

该研究揭示了PAQR9在糖脂代谢中具有调节作用，抑制PAQR9的功能可能对2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）等代谢紊乱患者有益。探寻利用小分子化学物质抑制PAQR9功能的手段，可作为未来对抗代谢紊乱的新策略。

研究工作得到国家自然科学基金委员会和科学技术部的资助，并获得营养与健康所公共技术平台和动物平台的支持。

PAQR9在葡萄糖稳态、肝脂肪变性和肥胖中的作用