《细胞》子刊：Akk菌真是神通广大！中科院团队发现，母体孕期补Akk菌对子代小鼠干细胞影响深远，可增强后代神经发生

由中国科学院上海免疫与感染研究所Parag Kundu领衔的研究团队，在著名期刊Cell Stem Cell上发表一篇重要研究论文[1]。

他们发现母体孕期的肠道菌群组成可以塑造后代的干细胞功能，并产生长期影响。具体来说，在给怀孕的小鼠补充Akk菌之后，可以使后代的大脑和肠道干细胞更加活跃，促进海马神经发生、神经元和肠道细胞增殖增加。

此外，母体在孕期补充Akk菌的子代小鼠，抗焦虑能力更强，而且也能从肠道炎症中恢复得更快。更厉害的是，上述种种变化，在子代小鼠10个月大时仍存在。

据了解，Kundu正计划研究在孕期补充益生菌的人类队列，希望能将这一发现推广到人类身上。

▲ 论文首页截图及机制示意图

众所周知，爸爸妈妈的肠道微生物可以影响下一代的健康。

考虑到子代出生之后，干细胞在身体的发育过程中发挥着重要的作用，作为研究微生物和干细胞的专家，Kundu和他的团队成员就想了解孕期的微生物暴露，是如何影响后代干细胞功能的。

他们的研究思路是，用一种益生菌干预孕期母体的肠道微生物，再研究子代组织干细胞的变化。在这个研究中，他们选择的益生菌就是Akk菌——嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila），只不过在论文里他们用的缩写是Am。

他们采用了两组小鼠，一组从孕期到出生后，全程补充Akk菌，另一组全程补充PBS缓冲液。随后他们发现，补充Akk菌的子代小鼠大脑神经细胞增殖增加，神经发生增加，海马中干细胞标志物表达水平也增加了。

▲ 补充Akk菌（Am）对后代大脑的影响

围绕肠道的研究表明，补充Akk菌对后代干细胞的影响不限于神经。

与对照组相比，母体补充过Akk菌的后代肠道细胞增殖和生长显著增加，肠干细胞库增加。

值得注意的是，在给母体补充另一种共生菌Bacteroidetes thetaiotaomicron（Bt）之后，研究人员没有发现上述变化。因此，Kundu团队认为，上述现象可能是Akk菌特有的。

以上发现促使他们思考一个问题：Akk菌的这种影响，究竟是孕期暴露导致的，还是产后补充导致的。

要想解决这个问题，就得准备4组小鼠，一组母体补充PBS，在子代出生后，子代分成两个亚组，一个亚组继续补充PBS，另一个亚组补充Akk菌；另外一组母体补充Akk菌，在子代出生后，子代也分成两个亚组，一个亚组继续补充PBS，另一个亚组补充Akk菌。

从研究结果来看，母体在孕期补充Akk菌的子代小鼠，在出生后第3天开始，海马神经发生就显著增加，肠道的干细胞等细胞的数量也增加，且肠道细胞增殖更快。这些变化与产后的处理方式无关。

简单来说，母体孕期补充Akk菌，才是发生上述变化的关键。

▲ 母体孕期补充Akk菌（Am）是关键

为了了解孕期补充Akk菌对子代干细胞的影响究竟有多深远，Kundu团队对子代小鼠开展了长达10个月的研究。

研究结果让Kundu团队吃惊，上面提及的神经和肠道相关变化持续存在。

▲ 神经（深蓝）和肠道（绿）相关变化持续存在

更重要的是，孕期补充Akk菌对子代神经和肠道干细胞的影响，还反应在子代的行为和对疾病的反应上。

母体孕期补充Akk菌，子代小鼠抗焦虑能力更强；面对肠道炎症时，恢复能力也更强。

▲ 母体孕期补充Akk菌（Am）子代小鼠修复肠道的优势，肉眼可见

接下来的工作就是要揭示背后的机制。

Kundu团队先分析了补充Akk菌对母体小鼠肠道微生物群的影响。

总体来看，与对照组相比，补充Akk菌的母体肠道中厚壁菌门（Firmicutes）显著富集，例如乳杆菌科（Lactobacillaceae）和毛螺菌科（Lachnospiraceae）等。而3周大的子代肠道微生物组在分类学上没有显示出重大差异。

▲ 两组母体的微生物差异

在分析母体的血液成分之后，Kundu团队发现，补充Akk菌的母体似乎代谢更活跃，血清中的丙酸、乙酸和丁酸衍生物等短链脂肪酸（SCFA）水平更高，氨基酸（如甘氨酸、谷氨酰胺和精氨酸）以及氨基酸前体（如瓜氨酸和草酰乙酸）的水平也有所升高。

值得注意的是，给母鼠喂食能补充短链脂肪酸和氨基酸的高纤维、高蛋白（HFHP）饮食，似乎也可以提升子代小鼠干细胞的活性。

这也意味着，母体的肠道微生物群可能是通过循环代谢物（特别是短链脂肪酸和氨基酸）影响子代干细胞的。

▲ 高纤维、高蛋白（HFHP）饮食与Akk菌（Am）的作用类似

以上是Akk菌给母体小鼠带来的变化，那么Akk菌对母体的影响又是怎样落到子代小鼠干细胞上的呢？

后续的分析发现，关键在于子代小鼠干细胞的mTOR通路，只要在给孕鼠补充Akk菌的同时喂食mTOR抑制剂，就会让Akk菌的神奇效果消失。

总的来说，Parag Kundu团队这项研究成果揭示了母体孕期肠道微生物对子代干细胞的深远影响，并初步揭示了背后的机制。Kundu团队也认为，母体微生物组在对后代干细胞进行编程方面起着重要作用，是一个很有希望的干预目标。

需要指出的是，虽然Akk菌是一个很热门的益生菌，但是它在人体内能否再现上述神通，还有待进一步的人体研究数据。因此，我们不建议各位孕妈妈在孕期自行补充Akk菌。

尽管如此，我们认为这个研究还是有很重要的现实意义。因为这个研究还发现，补充纤维和蛋白，也有与补充Akk菌类似的效果。因此，这也提醒各位孕妈妈们，怀孕期间均衡营养很重要，要保证膳食纤维和优质蛋白的摄入。

参考文献：

[1].Dang et al., Maternal gut microbiota influence stem cell function in offspring. Cell Stem Cell. 2024. doi:10.1016/j.stem.2024.10.003