Nat Commun：科学家在人类帕金森疾病中识别出特殊的环状RNAs

如今，研究人员通过研究脑细胞中的环状RNAs（circRNAs）对于人类神经系统疾病又有了新的认识，近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Circular RNAs in the human brain are tailored to neuron identity and neuropsychiatric disease”的研究报告中，来自哈佛医学院等机构的科学家们通过研究是被除了超过1.1万个不同的环状RNA，其特征或与参与帕金森疾病和阿尔兹海默病的脑细胞有关。

研究者Clemens Scherzer博士说道，长期以来环状RNA一直被认为是一种垃圾，但我们先行其在人类脑细胞和突触的编程过程中扮演着重要角色，我们发现，脑细胞会产生大量的环状RNA，包括那些与帕金森疾病和阿尔兹海默病相关的脑细胞。随后研究人员利用激光捕获了190名死亡后个体的大脑样本中的神经元，其中包括利用一些非神经元细胞作为对比，他们利用超深度全RNA测序技术来研究这两种细胞类型中环状RNA中遗传代码的确切序列。研究者发现，在所有突触环状RNA中，61%的RNA都与脑部疾病有关，值得注意的是，他们还在多巴胺和椎体神经元这两类高功能的脑细胞中发现了4834中细胞类型特异性环状RNAs，多巴胺神经元能控制机体的运动、情绪和动机，而椎体神经元则在机体记忆和语言上扮演着重要角色。

科学家在人类帕金森疾病中识别出特殊的环状RNAs。

图片来源：Nature Communications (2023). DOI:10.1038/s41467-023-40348-0

Xianjun Dong博士说道，令人惊讶的是，这些基因位置所产生的环状RNAs而不是线性RNAs决定了神经元的身份，circRNA的多样性能提供精细化调节的细胞类型特异性信息，而这些信息是来自相同基因的相应线性RNAs所无法解释的。这些多巴胺和椎体神经元的退化在神经系统疾病的发生过程中扮演着重要角色，当研究人员调查这种关联时，他们发现帕金森疾病和阿尔兹海默病基因中所产生的环状RNA数量惊人，比如，在易感性多巴胺神经元中，帕金森疾病基因DNAJC6所产生的一种环状RNA的表达甚至在患者出现症状之前就已经开始减少了。天然产生的环状RNAs有望作为在疾病早期和前驱阶段中特定脑细胞的生物白哦职务，环状RNAs并不容易被分解，这或许就使其能成为一种强大的报告工具和治疗手段，其能被合成重写，并作为未来的数字RNA药物。

研究者还发现，与不同疾病相关的基因或能在特殊的细胞类型中产生环状RNAs，比如，成瘾性相关基因就能在多巴胺能神经元中产生环状RNAs，而自闭症相关基因则会在椎体神经元中产生环状RNA，癌症相关基因也会在非神经元细胞中产生环状RNAs。目前研究的局限性包括对这种复杂RNA机器如何制定神经元和突触特性的理解不全面等，未来研究中，研究人员希望能调查这些环状RNAs是如何发挥作用的，并调查支持这一行为背后的其它遗传调节因素。尽管如此，目前的研究提供了迄今为止科学家们对人类脑细胞中环状RNAs最全面的分析，并表明其或许能被用于RNA诊断并用来帮助治疗人类的神经系统疾病。

研究者认为，环状RNA的发现改变了人们对人类神经变性疾病发生背后的分子机制的理解，环状RNA要比线性RNAs更持久，且有望成为RNA疗法和RNA生物标志物。综上，本文研究结果表明，人类大脑中的环状RNAs或许能根据神经元的身份被定制，并会将环状RNA调节的突触特化与人类的神经精神性疾病关联起来。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Dong, X., Bai, Y., Liao, Z. et al. Circular RNAs in the human brain are tailored to neuron identity and neuropsychiatric disease. Nat Commun 14, 5327 (2023). doi：10.1038/s41467-023-40348-0