Signal Transduction and Targeted Therapy：揭示移植后血小板延迟植入的新机制

国家血液系统疾病临床医学研究中心、北京大学人民医院、北京大学血液病研究所黄晓军教授及孔圆研究员共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=13.493）在线发表了题为“M2 macrophages，but not M1 macrophages，support megakaryopoiesis by upregulating PI3K-AKT pathway activity”的研究论文，并在第26届欧洲血液学年会（EHA）上作口头报告。

该研究首次揭示了造血干细胞移植后血小板延迟植入（PT）的新机制，指出PI3K-AKT通路是巨噬细胞M2亚型支持巨核细胞成熟的关键通路，有望成为血小板减少症的关键治疗靶点。

血小板延迟植入是造血干细胞移植领域亟待解决的临床难题

造血干细胞移植不仅是治疗恶性血液病的有效方式，而且是研究造血干细胞重建调控的理想模型。供者造血干细胞在受者体内归巢植入、并与骨髓微环境相互作用重建造血系统和免疫系统是移植成功的关键。移植成功的第一步就是血象的提升、恢复，包括血小板的提升。

血小板延迟植入是异基因造血干细胞移植的严重并发症之一，因此，深入阐明移植后血小板延迟植入的发病机制、探索建立新型干预策略是亟待解决的重要临床科学问题。

黄晓军团队系列研究逐步揭示血小板延迟植入机制

血小板是由造血干细胞在骨髓微环境中迁移并定向分化成巨核细胞而产生的，巨核细胞的成熟和血小板的生成受到骨髓微环境的严格调控。

近年来，黄晓军教授、张晓辉教授和孔圆教授课题组的系列研究揭示骨髓微环境损伤和巨核细胞成熟障碍参与了移植后血小板延迟植入的发生。巨噬细胞作为骨髓微环境的重要组分，在造血干细胞稳态维持中发挥着重要作用，但是巨噬细胞，特别是经典途径活化（M1）和替代途径活化（M2）两种巨噬细胞极化亚型对巨核细胞的调控作用及其机制仍是亟待解决的重要科学问题。

研究表明：M1和M2 巨噬细胞以PI3K- AKT 通路依赖方式对巨核细胞发挥调控作用

研究者通过前瞻性临床病例配对研究和体外实验发现，移植后血小板延迟植入（PT）患者骨髓巨噬细胞极化失衡，表现为骨髓M1显着升高而M2显着下降，这可能是导致PT巨噬细胞对巨核细胞支持功能下降的重要原因。

M1和M2 巨噬细胞以PI3K- AKT 通路依赖方式对巨核细胞发挥调控作用

为进一步明确M1和M2巨噬细胞分别对巨核细胞的调控作用以及PI3K-AKT通路是否通过介导巨噬细胞极化来调控巨核细胞的科学问题，研究者利用人原代细胞和细胞系开展体外共培养、转录组测序分析、抑制剂/激动剂和慢病毒体外干预巨噬细胞研究以及巨噬细胞特异性PI3K敲低小鼠模型体内研究。

M1和M2巨噬细胞与巨核细胞的共培养研究证实，M1巨噬细胞抑制巨核细胞成熟和血小板生成，而M2巨噬细胞支持巨核细胞成熟和血小板生成；M1和M2巨噬细胞RNA seq分析结果证实，与M1巨噬细胞相比，M2巨噬细胞PI3K-AKT通路处于激活状态，再次提示PI3K-AKT通路是调控巨噬细胞极化和功能的关键通路；重要结果发现，PI3K-AKT通路的基因敲低在体外研究和巨噬细胞特异性PI3K敲低小鼠模型中均损害了巨噬细胞对巨核细胞的支持能力，表明PI3K-AKT通路在调控M2巨噬细胞对巨核细胞生成的支持能力中发挥着关键作用。

综上所述，该研究数据表明，M1和M2 巨噬细胞以PI3K- AKT 通路依赖的方式对巨核细胞发挥相反的调控作用。这是对血小板减少症发病机制的新见解，并可助力探索创新性靶向药物，实现巨噬细胞极化失衡的靶向调控，进而对促进移植后血小板重建，提高移植患者临床疗效产生重要作用。

研究者解析：PI3K-AKT通路可以成为干预血小板减少症新靶点

黄晓军教授指出，本研究首次发现PI3K-AKT通路通过介导骨髓巨噬细胞极化来调控巨噬细胞对巨核细胞的支持功能，骨髓M1和M2巨噬细胞极化失衡及其对巨核细胞的支持能力下降，是血小板减少症的新机制。激活PI3K-AKT通路纠正巨噬细胞极化失衡，并探索创新性靶向药物，实现巨噬细胞极化失衡的靶向调控，对于促进巨核细胞成熟和血小板生成，提高血小板减少症患者的临床疗效具有重要意义，从而带来更为广阔的社会效益和经济效益。(生物谷Bioon.com）