Nature：科学家利用化学方法将人类体细胞塑造为多能干细胞

细胞身份是在发育过程中建立起来的，以获得和维持体细胞的特殊细胞功能。细胞重编程可以操纵细胞特性，使其产生所需的细胞类型，在疾病模型、药物发现和再生医学中提供广泛的应用。利用卵母细胞成分和转录因子等细胞因子，可以强制体细胞重编程为多能干（PS）细胞。有研究证明，化学刺激可以通过简单地暴露于小分子将小鼠体细胞重新编程为PS细胞。然而，人类体细胞由于其稳定的表观基因组而难以进行化学刺激。并降低可塑性；因此，通过化学重编程诱导人类多能干细胞具有挑战性。近日，北京大学基础医学院再生医学工程研究中心的研究学者在Nature上发表了一篇题为“Chemical reprogramming of human somatic cells to pluripotent stem cells”的学术论文，他们认为，创建中间可塑性状态是小分子解锁人类体细胞有限效力并允许产生人PS（hPS）细胞的关键。

为了诱导人体细胞去分化，研究人员鉴定小分子以破坏成纤维细胞身份，促进细胞增殖并重新激活去分化相关基因，并在此基础上，添加了表观遗传调节剂5-氮杂胞苷和反式环丙胺，以调节保护体细胞身份的全局DNA甲基化。然后，通过筛选小分子激活多能性基因OCT4表达，建立人类多能性网络。对于在人胚胎干（hES）细胞培养基中显示出典型的hES细胞形态的菌落，称为人类化学诱导的PS（hCiPS）细胞。研究人员对中间塑性状态细胞进行重新编程，以获得发育中的人肢芽细胞的特征，该过程类似于蝾螈肢体再生的情况，在去分化过程中，支配胚胎肢体发育的基因被重新激活。随后，他们在人类化学重编程过程中确定了三个连续的关键阶段：在早期阶段（阶段I和阶段II）获得再生样基因程序，激活XEN程序（阶段III），最后建立朴素多能网络（阶段IV）。为了确定JNKIN8如何调节中间可塑性状态，他们在使用或不使用JNKIN8处理后的II阶段进行了scRNA-seq分析，发现JNK途径是通过调节促炎症相关途径来重建人类体细胞中可塑性的主要障碍，对它的抑制对于通过抑制促炎症途径诱导细胞可塑性和类似再生的程序是必不可少的。

图 使用小分子生成hCiPS细胞

总之，该研究通过创建中间可塑性状态，将人类体细胞化学重编程为具有胚胎干细胞关键特征的人类化学诱导多能干细胞。该研究提供的化学方法为人类多能干细胞在生物医学中的产生和应用提供了一个平台。这项研究为开发再生治疗策略奠定了基础，这些策略使用明确定义的化学物质来改变人类的细胞命运。

参考文献：Guan, J., Wang, G., Wang, J. et al. Chemical reprogramming of human somatic cells to pluripotent stem cells. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04593-5