特异性调控星形胶质细胞激活状态干预神经退行性疾病发生研究获进展

《自然-代谢》（Nature Metabolism）在线发表了中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心、神经科学国家重点实验室周海波研究组撰写的题为Alleviating symptoms of neurodegenerative disorders by astrocyte-specific overexpression of TMEM164 in mice的研究论文。该研究鉴定出跨膜蛋白TMEM164是神经毒性星形胶质细胞激活过程中的关键调控因子，在星形胶质细胞中特异性过表达TMEM164可在体外抑制神经毒性状态星形胶质细胞的激活，并维持星形胶质细胞的正常功能，同时，可在阿尔茨海默病和帕金森病小鼠模型中降低活化的星形胶质细胞的神经毒性，并减轻相关神经退行性疾病的表型。 

星形胶质细胞在不同的脑疾病条件下会转变为不同的活化状态。例如，在脑缺血模型中，星形胶质细胞表现为神经保护性亚型。而在神经炎症条件下，炎症性小胶质细胞能通过分泌IL-1α、TNF和C1q三种因子诱导星形胶质细胞激活为神经毒性亚型，而神经毒性星形胶质细胞的激活或与众多神经退行性疾病和衰老的发生密切相关。 

尽管既往研究揭示了神经毒性星形胶质细胞激活的原因和诱导神经元死亡的机制，但调控神经毒性星形胶质细胞激活的关键因子尚未被鉴定，限制了开发通过特异性调控神经毒性星形胶质细胞激活来缓解神经退行性疾病的成体治疗策略。 

为了筛选调控神经毒性星形胶质细胞激活的关键靶点，研究通过整合分析神经毒性星形胶质细胞激活、去激活和再激活过程中的转录组测序数据，以及多种神经退行性疾病病人大脑的单细胞核测序数据，鉴定出跨膜蛋白TMEM164是神经毒性星形胶质细胞激活过程中的早期反应因子，且可能与多种神经退行性疾病的发生密切相关。在体外培养的小鼠和人星形胶质细胞中过表达TMEM164可以抑制神经毒性状态星形胶质细胞的激活，基本维持星形胶质细胞正常的细胞吞噬（图1A、B）和促进神经元突触生长（图1C、D）的功能，并抑制由神经毒性星形胶质细胞诱导的神经元死亡（图1E、F），证明过表达TMEM164具有神经保护性作用。 

为了进一步证明在体内星形胶质细胞中过表达TMEM164的神经保护性作用，该研究开发了可高效且特异性的抑制特定脑区甚至全脑的神经毒性星形胶质细胞激活的AAV治疗策略，并在AD和PD小鼠模型发病过程中成功阻止了神经毒性星形胶质细胞的活化和神经元的死亡。

该研究首次证明了跨膜蛋白TMEM164在神经系统中调控星形胶质细胞激活的功能，并开发出基于AAV介导的星形胶质细胞特异性过表达TMEM164的治疗神经退行性疾病的策略，为包括阿尔茨海默病和帕金森病在内的多种神经退行性疾病的临床干预提供了新的治疗靶点和成体治疗策略。 

研究工作得到科学技术部、中国科学院、上海市科学技术委员会、上海类脑科学与类脑研究中心和神经科学国家重点实验室“揭榜挂帅”项目的资助，并获得脑智卓越中心光学成像平台、分子细胞技术平台和实验动物平台的技术支持。 

图1. 跨膜蛋白TMEM164调控神经毒性星形胶质细胞的激活。（A-B）TMEM164过表达维持星形胶质细胞在炎症条件下的细胞吞噬功能；（C-D）TMEM164过表达基本维持星形胶质细胞在炎症条件下促进神经元突触生长的功能；（E-F）TMEM164过表达抑制由神经毒性星形胶质细胞条件培养基诱导的神经元死亡。