ESMO 2023 | 优赫得在II期临床试验DESTINY-PanTumor02 中显示出对多种HER2表达晚期实体瘤患者具有临床意义的生存获益

正在进行中的II期试验DESTINY-PanTumor02的主要分析的结果表明，优赫得（英文商品名：Enhertu，通用名：德曲妥珠单抗）在既往接受过治疗的HER2表达晚期泛瘤种患者中展现出具有临床意义持续应答，继而带来具有临床意义的生存获益。

该研究首次报告的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）结果已在西班牙马德里举行的2023年欧洲肿瘤学会（ESMO）大会上公布（摘要#LBA34），全文同步发表在《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）上。德曲妥珠单抗是由阿斯利康和第一三共联合开发和商业化的一款独特设计的HER2靶向抗体偶联药物（ADC）。

HER2是一种酪氨酸激酶受体生长促进蛋白，在全身各种组织细胞表面表达，参与正常细胞生长。在某些癌症中，细胞的HER2表达被上调或具有激活突变。HER2蛋白过度表达可能是HER2基因扩增的结果，通常与侵袭性疾病和不良预后有关。虽然HER2靶向疗法已用于治疗乳腺癌、胃癌、肺癌和结直肠癌，但还需要更多研究来评估它们在治疗其他表达HER2的肿瘤类型中的潜在作用。

DESTINY-PanTumor02 是一项全球性、多中心、多队列、开放标签的 II 期研究，评估德曲妥珠单抗（5.4mg/kg）在既往接受过治疗的HER2表达的实体瘤的疗效和安全性，患者包括胆道癌、膀胱癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胰腺癌和其他肿瘤。主要疗效终点是由研究者评估的 ORR。次要终点包括 DoR、疾病控制率、无进展生存期、总生存期、安全性、耐受性和药代动力学。

在主要分析中，对于既往接受过治疗的HER2表达晚期实体瘤患者，包括胆道癌、膀胱癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胰腺癌或其他肿瘤，德曲妥珠单抗在研究者评估的总体试验人群的中位PFS为6.9个月（95%CI 5.6-8.0），中位OS为13.4个月（95%CI 11.9-15.5）。德曲妥珠单抗在这些患者中显示出客观缓解率（ORR）达37.1%，中位缓解持续时间（DoR）为11.3个月（95%CI 9.6-17.8）。

美国得克萨斯大学MD安德森癌症中心癌症治疗研究系主任兼该试验的首席研究员Funda Meric-Bernstam博士表示：“本次主要分析结果证实了DESTINY-PanTumor02试验中期分析时所显示出的疗效，HER2表达晚期泛实体瘤患者获得的治疗应答可带来具有临床意义的生存获益。目前无HER2靶向疗法获批，基于上述结果，德曲妥珠单抗可能改变缺乏治疗选择HER2表达晚期肿瘤患者的结局。

阿斯利康首席医疗官兼肿瘤首席开发官Cristian Massacesi表示：“来自DESTINY-PanTumor02试验的最新数据再次表明HER2作为靶向生物标志物在一系列实体瘤研究中的重要性。德曲妥珠单抗有可能为既往接受过治疗的HER2表达肿瘤患者提供更好的治疗效果，我们也希望尽快向他们提供这一重要药物用于临床。”

第一三共肿瘤研发全球负责人Mark Rutstein博士表示：“改善患者的生存状况是抗肿瘤治疗的主要目标之一，DESTINY-PanTumor02看到的具有临床意义的无进展生存期和总生存期的结果令人鼓舞。这些结果为德曲妥珠单抗提供了更多证据，使其有可能成为首个获批用于泛瘤种的HER2表达肿瘤患者的抗体偶联药物。”

DESTINY-PanTumor02试验主要分析结果总结：

BTC，胆道癌；CI，置信区间；DoR，缓解持续时间；IHC，免疫组化；NR，未达标；ORR，客观反应率；OS，总生存期；PFS，无进展生存期

由研究者进行的ORR分析是在接受≥1剂T-DXd治疗的患者中进行的：所有患者（n=267；基于中央实验室检测的67例患者，IHC 1+[n=25]、IHC 0[n=30]或IHC状态未知[n=12]），以及基于中央实验室检测确认的HER2 IHC 3+（n=75）或IHC 2+（n=125）状态患者。

对接受≥1剂T-DXd治疗的有客观缓解的患者进行DoR分析；所有患者（n=99；包括19例经中央实验室检测为IHC 1+[n=6]、IHC 0[n=9]或IHC状态未知[n=4]的患者）和经中央实验室检测确认为HER2 IHC 3+(n=46)或IHC 2+(n=34)状态的患者。

i 乳房外佩吉特病、头颈癌、口咽肿瘤和唾液腺癌的缓解率

在DESTINY-PanTumor02试验的主要分析中探索性分析的一部分，经中心实验室检测确认HER2表达IHC 3+的患者的治疗反应率较高，德曲妥珠单抗ORR 61.3%（95%CI：49.4-72.4）。德曲妥珠单抗的中位PFS为11.9个月（95%CI：8.2-13.0），中位OS为21.1个月（95%CI：15.3-29.6），中位DoR为22.1个月（95%CI：9.6-NR）。这些极具临床意义的结果支持了今年早些时候在2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布的试验中期分析结果。

德曲妥珠单抗的安全性与之前的临床试验一致，没有发现新的安全性信号。最常见的3级或以上治疗期间出现的不良事件（TEAEs）是中性粒细胞减少（19.1%）、贫血（10.9%）、疲劳（7.1%）和血小板减少（5.6%）。

在DESTINY-PanTumor02试验中经独立评审委员会判定：有28名患者（10.5%）出现了与德曲妥珠单抗治疗相关的间质性肺病（ILD）或肺炎。其中大部分（9.0%）为轻度（1级或2级），观察到1例（0.4%）3级不良事件，无4级不良事件，3例（1.1%）5级不良事件。

目前，HER2是胆道癌、膀胱癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌和胰腺癌中的一种新兴生物标志物。由于在以上肿瘤类型中并不常规进行检测，因此可参考的文献有限。在这些实体瘤中，据报道HER2过表达(IHC3+)的发生率为1%至28%。对于这些HER2表达的实体瘤，特别是那些已经进展或难治性的实体瘤，存在着巨大的未满足需求，而目前尚未获批针对这些癌症的HER2靶向疗法。