Nature子刊：震惊！细胞间端粒转移可让T细胞免受衰老并保持长期的免疫记忆

衰老的九大标志是基因不稳定性、表观遗传变化、端粒损伤、蛋白稳态的丧失、营养感知能力受损、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞衰竭和细胞间通讯异常。在一项新的研究中，来自英国伦敦大学学院、牛津大学、美国加州大学圣地亚哥分校和意大利IRCCS的研究人员发现了一种可以减缓甚至阻止免疫细胞的自然衰老的新机制。相关研究结果于2022年9月15日在线发表在Nature Cell Biology期刊上，论文标题为“An intercellular transfer of telomeres rescues T cells from senescence and promotes long-term immunological memory”。

这些作者指出在体外细胞中的发现和在小鼠身上的验证是“出乎意料的”，并相信利用这一机制可以延长免疫系统的寿命，让人们活得更健康、更长久，而且对癌症和痴呆等疾病具有临床应用价值。

论文通讯作者、伦敦大学学院医学系荣誉教授Alessio Lanna博士在解释这项研究时说，“免疫细胞一直处于高度警戒状态，随时准备与病原体作战。为了变得有效，它们还必须在体内坚持几十年，但执行这种终身保护的策略在很大程度上是未知的。在这项新的研究中，我们试图找出在启动针对抗原---由人体的免疫监视机制识别的外来物质---的免疫反应时，存在哪些机制来赋予免疫系统细胞（称为T细胞）长寿。”

为什么免疫系统会衰老

存在于所有细胞中的每条染色体的末端都含有称为端粒的保护帽，即一个重复了数千次的特定DNA序列。端粒有两个目的：第一，它保护染色体的编码区，阻止它们遭受损伤；第二，它作为一种衰老时钟，控制一个细胞可以进行的复制（也称为分裂）的次数。

在T细胞（一种白细胞，也是一种免疫细胞）中，与大多数细胞一样，端粒随着每次后续的细胞分裂变得越来越短（端粒损伤）。一旦端粒达到极短的长度，细胞就会停止分裂并进入衰老--一种被免疫系统清理掉的过程，或者以一种改变的、功能失调的状态持续存在下去。随着免疫系统不再有效运作，这导致了慢性感染、癌症和死亡的发生。端粒损伤已被描述为衰老的标志之一。

研究结果

在这项新的研究中，这些作者启动了T细胞对一种微生物（外来感染）的免疫反应。出乎意料的是，他们在胞外囊泡（促进细胞间交流的小颗粒）中观察到两种类型的白细胞之间的端粒转移反应。作为抗原呈递细胞（APC）的B细胞、树突细胞或巨噬细胞作为端粒供者将端粒提供给作为端粒受者的T细胞。在端粒转移后，接受端粒的T细胞变得长寿，并拥有记忆和干细胞属性，使它们能够长期保护宿主免受致命的感染。

在没有DNA合成的情况下端粒伸长。图片来自Nature Cell Biology, 2022, doi:10.1038/s41556-022-00991-z。

端粒转移反应使某些端粒的延伸比端粒酶所施加的延伸多出约30倍。作为一种DNA合成酶，端粒酶致力于在干细胞、免疫系统的细胞中维护端粒，并在胎儿组织、生殖细胞和精子中发现。然而，它在其他细胞中不提供这种功能，导致了端粒损伤。即使在端粒酶自然活跃的免疫细胞中，持续的免疫反应也会导致端粒酶逐渐失活，从而导致端粒缩短，此时细胞停止分裂，并发生复制性衰老（replicative senescence）。

Lanna补充说，“免疫细胞之间的端粒转移反应为获得诺贝尔奖的端粒酶发现提供了补充，并表明细胞有能力交换端粒，作为在端粒酶开始发挥作用之前调节染色体长度的一种方式。有可能仅仅通过转移端粒就能减缓或治愈衰老。”

利用这种新机制

在发现这种新的抗衰老机制时，这些作者确定含有端粒的胞外囊泡可以从血液中提纯，当加入T细胞时，在人类和小鼠的免疫系统中呈现抗衰老活性。

这些作者在体外的人类细胞和小鼠中发现纯化的含端粒的胞外囊泡制剂可以单独或与疫苗结合使用，这延长了T细胞的持久免疫保护，原则上可以避免重新接种的需要。

另外，端粒转移反应可以直接在细胞中得到提升。虽然还需要开展更多的研究，但是这些作者说，这说明了有可能针对免疫衰老和老化进行新形式的预防性治疗。

Lanna总结说，“端粒生物学已经被研究了40多年。几十年来，端粒酶一直被认为是负责细胞中端粒延长和维护的唯一机制。我们的结果阐明了一种不需要端粒酶的不同机制是如何延长端粒并在端粒酶在细胞中仍然不活跃时发挥作用的。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Alessio Lanna et al. An intercellular transfer of telomeres rescues T cells from senescence and promotes long-term immunological memory. Nature Cell Biology, 2022, doi:10.1038/s41556-022-00991-z.

2. New mechanism extends life of immune system
https://medicalxpress.com/news/2022-09-mechanism-life-immune.html