科学家为临床预后不良的HER2/GSDMB+肿瘤提供了一种新的、可行的治疗方法

Gasdermin B(GSDMB)是人类基因组中与GSDMA、C、D、GSDME/DFNA5和DFNB59/PJVK一起存在的六个Gasdermin(GSDM)基因之一。Gasdermin B(GSDMB)的过度表达通过增加对治疗的抵抗而促进HER2乳腺癌的不良预后和侵袭性行为。破解GSDMB介导的耐药的分子机制对于寻找新的有效的靶向治疗HER2/GSDMB侵袭性肿瘤至关重要。

图片来源：https://doi.org/10.1186/s13046‑022‑02497‑w

近日，来自马德里自治大学的研究者们在J Exp Clin Cancer Res杂志上发表了题为“Gasdermin B over‑expression modulates HER2‑targeted therapy resistance by inducing protective autophagy through Rab7 activation”的文章，该研究的发现首次揭示了GSDMB过度表达和保护性自噬对HER2靶向治疗的反应之间的功能联系。GSDMB的作用类似于自噬适配器，在通过激活Rab7调节自噬小体成熟过程中起着关键作用。最后，本研究结果为临床预后不良的HER2/GSDMB+肿瘤提供了一种新的、可行的治疗方法。

本研究采用免疫印迹、qRT-PCR、流式细胞术、蛋白质组学分析、免疫沉淀法和共聚焦/电子显微镜等方法，对HER2乳腺癌细胞和胃食道癌细胞模型进行了体外实验。然后使用体内临床前动物模型和分析人类乳腺癌和胃癌样本来验证结果。

GSDMB上调通过促进保护性自噬，使HER2癌细胞对抗HER2药物更具耐药性。因此，拉帕替尼与自噬抑制剂氯喹联合使用可提高体外和体内斑马鱼和小鼠肿瘤异种移植模型中GSDMB阳性癌症的治疗反应。

在机制上，GSDMB N-末端结构域与自噬机制LC3B和Rab7的关键组件相互作用，促进在抗HER2治疗的促生存自噬过程中Rab7的激活。最后，研究者在临床样本中验证了这些结果，其中GSDMB/Rab7/LC3B共同表达与HER2乳腺癌和胃癌的复发显著相关。

GSDMB在抗HER2治疗中起自噬适配器的作用

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本研究首次揭示了GSDMB在抗HER2药物的反应中扮演着促进生存的自噬适配器的角色，结合自噬小体表面脂化的LC3B并促进Rab7的激活。此外，研究者证明了自噬抑制剂CQ与HER2靶向药物拉帕替尼联合应用的临床前效用；因此，有助于HER2肿瘤过度表达GSDMB的治疗范式的演变，这在很大程度上与不良预后有关。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Manuel Gámez‑Chiachio et al. Gasdermin B over‑expression modulates HER2‑targeted therapy resistance by inducing protective autophagy through Rab7 activation. J Exp Clin Cancer Res. 2022 Sep 26;41(1):285. doi: 10.1186/s13046-022-02497-w.